AACR会议纪实：非小细胞肺癌的MET突变靶向药
作者：潜水
2022年4月8日-13日，第112届美国癌症研究协会（AACR）在美国新奥尔良正式开幕，并和网上同步直播。
AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。以下为4月8日之后的部分非小细胞肺癌MET突变靶向药相关内容：
恩沙替尼：开发出MET变异新靶点
会议摘要：Antitumor effects of ensartinib in non-small cell lung cancer harboring MET exon 14-skipping mutations (摘要编号：4131/15 ；药物：恩沙替尼)，即恩沙替尼在MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。
临床研究探索了新型多激酶抑制剂“恩沙替尼”，对MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。
17例具有相应突变的患者接受治疗。17名患者具有14种突变亚型，接受恩沙替尼治疗后1例患者(6%)得到完全缓解，11例患者(65%)得到部分缓解，4例患者(24%)得到稳定控制。客观缓解率(ORR)为71%，疾病控制率(DCR)为94%。其中，MET-TKI初治患者的ORR更高(12/15，80%)。
证明恩沙替尼治疗MET外显子14跳跃突变具有临床前和临床抗肿瘤活性，并有很强的颅内疗效潜力。
特泊替尼：对MET外显子14跳跃突变取得重大结果
临床研究初步分析显示，特泊替尼在 MET外显子14跳跃突变NSCLC患者中表现出持久的疗效和可接受的安全性。本次大会上公布了验证性队列的中期分析结果。
图 2 特泊替尼临床试验流程图
（图源Tepotinib efficacy and safety in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC-CT536.2022 AACR）
研究结果：
在初治患者（n=137）中，ORR 为 54.0%，DCR 为 74.5%，绝大部分（>90%）患者的肿瘤体积缩小。中位无进展生存期（PFS）为15.3个月，中位OS 为 29.7个月（15.3，NE）。特泊替尼在MET外显子14跳跃突变NSCLC患者中显示出强大且持久的抗肿瘤活性，在一线治疗中显示出尤其持久的疗效。不良事件安全可控。
此外，会议公布了特泊替尼与吉非替尼联合用药的临床研究结果。
图 3 开展特泊替尼与吉非替尼联合用药的临床研究
（图源CT538-Tepotinib + gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.）
INSIGHT研究初步分析显示，与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼可改善因MET扩增导致EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的抗肿瘤活性。（数据截止日期：2021 年 9 月 3 日；中位随访时间为57.5 个月）。
在19例（共55例）MET扩增（GCN ≥5，n=18；MET：CEP7 ≥2，n=13；MET IHC 3+，n=17）的患者（34.5%）中，中位年龄为 60.4 岁, 68.4%患者从不吸烟，既往接受吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、埃克替尼的患者分别占比57.9%、21.1%、10.5%和10.5%。
联合治疗的中位持续时间为11.3 个月（范围：1.1-56.5），分别有6例患者（31.6%）和3例患者（15.8%）的治疗持续时间超过1年和超过4年。
图 4 联合用药研究结果
（图源CT538-Tepotinib + gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.）
特泊替尼在MET外显子14跳跃突变NSCLC患者中显示出强大且持久的抗肿瘤活性，在一线治疗中显示出尤其持久的疗效。不良事件安全可控。
此研究是首项探索靶向治疗与化疗对比的研究。与化疗相比，特泊替尼+吉非替尼明显改善了MET扩增EGFR突变NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。下一步的研究正在评估特联合用药的疗效和安全性。
MET变异靶向药物：谷美替尼
CT034—CTMS02- 4月11日
下午 4:05 - 4:15线上演讲
会议摘要：Phase Ⅱ study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study)，即SCC244在MET 14外显子跳跃(METex14)突变NSCLC患者中的Ⅱ期研究(GLORY研究)。
会议中的另一条重要消息：谷美替尼药物，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了II期临床试验（GLORY试验）。
已有研究报道，小部分（约3%-4%）非小细胞肺癌患者存在间质上皮转化因子第14号外显子跳跃突变（METex14），并成为治疗NSCLC的新靶点。谷美替尼（SCC244）是一种高选择性、有效的口服间质上皮转化因子（MET）抑制剂。
在会议上进行汇报的是上海市胸科医院陆舜团队。他们展示了谷美替尼在METex14突变的患者中进行的单臂、II临床试验（GLORY试验）的试验结果。实验中的患者均携带METex14突变。
在实验期间，患者在病情变化前，需要每天口服300毫克谷美替尼一次。前8个治疗周期每6周评估一次肿瘤情况，之后每9周评估一次。分析实验结果并讨论颅内抗肿瘤活性。
截止2021年5月6日，有69例被试患者确认为METex14突变。在这些患者中，经BIRC评估，总体ORR为60.9%（95%CI:48.4%-72.4%）。未接受过治疗的患者和之前接受过治疗的患者的ORR分别为66.7%（95%CI:50.5-80.4）和51.9%（95%CI:31.9-71.3）。中位DoR为8.2个月（95%CI：4.8，NE），中位无进展生存期（PFS）为7.6个月（95%CI：4.2，NE）。
在肿瘤的转移方面，10例脑转移患者中有8名患者脑转移灶对药物起反应。经INV评估，肿瘤缩小比例的中位数为57%（34%-71%）。
最常见的治疗相关不良事件是外周水肿、头痛、恶心、食欲减退、低蛋白血症、谷丙转氨酶（ALT）升高和呕吐，频率约为20%。
这项临床试验数据显示，SCC244对METex14突变的非小细胞肺癌患者具有高度稳定的疗效，也具备颅内抗肿瘤活性。安全性良好，毒性可控。可以作为METex14非小细胞肺癌患者靶向治疗的重要选择。
其余出现在会议中的MET突变靶向药物如下图：
总结与展望
MET14外显子跳跃突变在NSCLC中占比约为2%-4%，是很有前景的治疗靶点。本次AACR会议中，恩沙替尼、特泊替尼、谷美替尼等药物实验的初步成果，都证明了其具有对抗肿瘤的作用。
目前恩沙替尼治疗MET14跳跃突变非小细胞肺癌患者的II期临床研究正在开展中，我们也期待更多未来会真正投入临床应用，造福MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。
参考文献
CT034：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20172
CT038：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20384
CT538：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20277
CT555：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20294
LB511：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/19966
LB512：https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/19967
CT022 - CheckMate 848: A randomized, open-label, phase 2 study of nivolumab in combination with ipilimumab or nivolumab monotherapy in patients with advanced or metastatic solid tumors of high tumor mutational burden.AACR 2022, abstr.CT022
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/19967
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