免疫治疗，除了PD-1/PD-L1，你还应该注意什么？
作者：淼淼
免疫检查点抑制剂成为肿瘤治疗的一种新方法，与化疗、放疗等传统治疗方法相比，免疫治疗在多种肿瘤中显示出更好的治疗效果。
虽然在各种恶性肿瘤中观察到免疫抑制剂的显著临床疗效、持久反应性和低毒性，但仍有许多肿瘤患者不能从免疫治疗中获益，单一免疫检查点抑制剂在实体恶性肿瘤中的应答率只有20%~40%，甚至部分接受免疫治疗的患者会不可避免地发生快速进展和临床状况恶化。
随着肿瘤患者对免疫治疗的了解增多，我们清楚地知道PD-1/PD-L1高表达时，患者可以从免疫治疗得到更好的疗效。像帕博利珠单抗的KEYNOTE010研究，招募的1034例先前接受过治疗且PD-L1表达≥１％的非小细胞肺癌患者免疫治疗效果明显优于多西他赛化疗，且亚组分析表明PD-L1表达≥50％的患者获益更高，OS也明显延长。
那么，除了PD-1/PD-L1，我们还应该注意哪些生物标志物可以来指导我们预测免疫治疗的效果呢？
肿瘤突变负荷（TMB）的定义为基因组中每1Mb蛋白编码区的平均突变个数。最近研究发现，高 ＴＭＢTMB可以作为肿瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制剂疗效的生物标志物。CHECKMATE227研究结果表明，TMB较高的非小细胞肺癌患者一线接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗能显著获益，１年PFS（无进展生存期）率达到42.6%，中位PFS达到7.2个月，且获益不受PD-L1表达情况的影响。
除了TMB，近期发表于《Journal of Thoracic Oncology》的一篇名为Diminished Efficacy of Programmed Death-(Ligand)1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status的文章，还提示我们，存在KRAS突变的肿瘤患者，STK11丢失（约20%的患者）或KEAP1丢失（约20%的患者）可能会降低免疫治疗的有效性。
从2013年9月至2020年9月，研究人员在达纳法伯癌症研究所/马萨诸塞州总医院队列和纪念斯隆-凯特琳癌症中心/MD安德森癌症中心队列的晚期肺腺癌LUAD患者中收集临床病理和基因组数据。在招募的1261名患者中，中位年龄为 61岁[范围:22-92岁]，这些患者KRAS/STK11、KRAS/KEAP1、STK11/KEAP1共突变发生率分别为10.9%(138/1261)、8.4%(101/1202)和9.4%(113/1202) 。
研究人员首先分析了KRAS、STK11和KEAP1突变状态对PD-L1表达和TMB的影响。当专家们将患者按KRAS状态分层时，无论KRAS突变与否，STK11突变患者的 PD-L1表达全部都显著降低；而KEAP1突变仅与KRAS突变患者PD-L1表达降低相关，对KRAS野生型无影响。（ps：野生型我们可以理解为基因原本的样子，也就是没有突变的基因。）
PD-L1及TMB结果
研究同样还探索了STK11和KEAP1突变状态对KRAS突变和KRAS野生型肺腺癌患者免疫治疗临床结局的影响。
研究发现，STK11和KEAP1突变使KRAS患者的免疫治疗结果变差，当患者共同存在KRAS和STK11时，无论PD-L1表达如何，患者的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）和中位中生存期（mOS）更差。
KRAS状态不同，STK11/KEAP1突变患者使用免疫治疗的客观缓解率
如果患者是KRAS和KEAP1突变共存，则需要看患者PD-L1的表达，当患者PD-L1表达＜1%或1-49%，同样会使免疫治疗的PFS和OS较差。
a
b根据不同KRAS状态，STK11突变患者（图a）和KEAP1突变患者（图b）使用免疫治疗的PFS、OS
除此之外，由于STK11和KEAP1突变会同时发生，所以研究人员还研究了这两者是否会独立影响免疫治疗。在KEAP1野生型患者中，发现KRAS/STK11突变显著降低ORR、mPFS更短；在STK11野生型患者中，发现KRAS/KEAP1突变不影响免疫治疗的ORR，但显著降低mPFS、mOS。这就表示STK11和KEAP1突变确实是独立的影响免疫治疗疗的因素，而且共突变时疗效更差。
患者存在KRAS突变时，STK11和KEAP1突变共存时的ORR、PFS和OS
其实除了上面说到的这些，像我们平时常见的EGFR、ALK等基因突变，也会影响患者的免疫治疗疗效。为了评估基因突变阳性与阴性患者免疫治疗的差异性，一项研究筛选了58例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，通过免疫组织化学的方法来评估PD-L1表达和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞。结果发现28例（3.6%）EGFR突变或ALK阳性的患者中只有1例达到客观缓解，而30例（23.3%）EGFR和ALK野生型的患者中则有7例达到了客观缓解。
由此看来，携带EGFR突变或ALK重排的患者与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效呈负相关，这或许也是存在存在常见驱动基因突变的患者优先使用靶向治疗而很少使用免疫治疗的原因。
由于持久反应性和低毒性的特点，免疫治疗为肿瘤患者提供了一种持久获益和长期生存的可能性。在考虑是否要选择免疫治疗时，我们不止要注意PD-1/PD-L1的表达和TMB负荷的情况，负相关的标志物同样应该是需要注意的问题。
参考文献 刘晓晴,范杰,黄淑梅. 靶向肿瘤KRAS突变的T细胞过继免疫治疗. 循证医学,2017,17(1):37-41. DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2017.01.011. 王帅. 晚期NSCLC患者KRAS基因状态与免疫治疗疗效及预后分析. 河南:郑州大学,2021. 谢建连,李瑾昱,刘哲峰. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对KRAS突变晚期NSCLC的疗效及安全性分析. 解放军医学院学报,2020,41(6):588-592. DOI:10.3969/j.issn.2095-5227.2020.06.010. 彭礼秀,韩晓,郭珺,等. KRAS突变晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂疗效观察. 中华肿瘤防治杂志,2022,29(7):501-507. DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2022.07.09.
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