骨扫描发现新发骨转，是治疗无效吗？
作者：seacat
39.0% 至 71.4% 的晚期乳腺癌 (MBC) 患者在病程中发生骨转移，骨转移的并发症严重影响患者生活质量，准确确定骨转移的状态对于制定治疗策略和疾病的预后具有重要意义。
骨扫描是常用的骨转移筛查和监测手段，然而骨扫描的结果有时会产生误导，新出现的骨转移不一定是真的疾病出现进展，这就是骨假性进展。
最近《肿瘤学前沿》报道了大连医科大学第二医院的一个骨假性进展案例，提示对于骨转移的评估要综合各种手段，排除假性进展以免仓促改变有效的治疗方案。
1一线内分泌治疗，二线化疗均无效，骨痛加重，还有生路吗？
2020年3月，一名33岁女性无意中发现右乳一无痛性肿块，入院大连医科大学第二医院，穿刺活检确诊乳腺癌，病情如下：
1、 超声显示右乳2.8cm×2.7cm×1.2cm肿块，BI-RADS分级为 4C；
注，这个超声结果BI-RADS分级 4C提示恶性肿瘤可能性较高，达50-94%。
2、粗针活检病理示腺癌，非特异性浸润性乳腺癌2级，部分为高核级别导管原位癌；
IHC示ER（70%+），PR（50%+）， HER-2（1+），Ki-67（约30%+）和BRCA1（-）；
注，浸润性乳腺癌即肿瘤细胞已经侵入周边组织之中，属于恶性。ER（70%+），PR(50%)则提示适合内分泌治疗，HER-2（1+），不适合一般的抗HER2靶向治疗，Ki-67则指示肿瘤细胞增殖快慢，30%属于增殖速度较高。BRCA1可能与预后有关，BRCA1+预后相对较好。
3、全身骨扫描显示恶性病灶可能累及骨；
注，全身骨扫描为常规骨转移普查手段，骨扫描灵敏度高，就是说有点异常就会显示出来，但特异性相对低一些，就是说报告的异常不一定都是骨转移，所以后面补充了PET/CT作为详查。
4、18F-FDG PET/CT示多发淋巴结转移（右腋窝）和骨转移（右肩胛骨前喙突、第一胸椎、第一、第二和第四腰椎及右髂骨）；
所有骨转移均表现为溶骨性损害，糖代谢增加，提示病灶肿瘤细胞增殖活跃；
注，CT提供了骨转移病灶的精确位置和性质，即溶骨性还是成骨性，乳腺癌骨转移大部分为溶骨性，18F-FDG PET则提供了糖代谢信息，指示细胞增殖是否活跃。
5、患者无癌症家族史，既往健康。注，常规的病史询问，提示不是遗传性乳腺癌。
最终，患者确诊为2级浸润性乳腺癌伴右腋窝淋巴结转移及骨转移，cT2N3M1，IV期。IV期即是晚期，一般无法通过手术实现治愈，主要以内科治疗为主。
确定了乳腺癌分期和类型就开始了治疗。2020年3月30日至9月16日哌柏西利+依西美坦一线内分泌治疗6个周期，同时戈舍瑞林抑制卵巢功能，伊班膦酸钠治疗骨转移。内分泌治疗期间，肿瘤标志物和相关生化指标略有下降或趋于稳定。
2020年9月16日进行疗效评估，结果如下：
1、 CT显示右乳原发病灶缩小至1.3cm×0.8cm（-59%）；
注，原发病灶明显缩小，提示治疗有效
2、 全身骨扫描显示腰椎、右骶髂关节、第一胸椎骨代谢减低甚至消失，CT示骨密度增加（图一A），右肩胛骨表现类似，但CT示密度先增加后减低，提示骨转移病灶进展（图一B左）；
注，代谢减低，骨密度增加其实很可能是治疗有效，骨骼开始进行修复。仅凭骨密度减低能否判断进展呢？
全身骨扫描示右侧第九肋出现新的核素富集病灶，内分泌治疗后病灶骨密度增高，因此确定为新发病灶（图1B，中、右）。
注，新发病灶骨密度增加，而乳腺癌成骨性骨转移很少，所以能否判断为新发病灶呢？
图一 一线内分泌治疗前后骨转移病灶的CT和骨扫描影像（SPECT/CT）
医生根据以上结果疗效评估归类为进展，意味着一线内分泌治疗无效，需要改变治疗方案。
2020年9月22日起予白蛋白紫杉醇+卡培他滨，6个周期，继续使用伊班膦酸钠。联合治疗4个周期后，CT示多数骨转移病灶与前相似，右侧髂病灶边缘开始模糊（图2A，注，骨密度减低）。联合治疗第3个周期结束时碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）和CA125升高（注，肿瘤相关指标升高，尤其是ALP与骨转移相关）。上述表现提示进展，目前治疗疗效较差。转为卡培他滨单药维持治疗，继续每月伊班膦酸钠治疗。
2021年5月6日，单独卡培他滨治疗2个周期后的CT示，右肩胛骨出现不同程度的溶骨性改变（图2B，注，乳腺癌骨转多为溶骨性）。因口服止痛药不能显著缓解疼痛（注，出现症状或症状加重往往预示进展），使用了较多量的伊班膦酸钠。
2021年7月26日二线治疗结束时，CT和SPECT/CT示骨转移病灶再次进展，右乳肿瘤继续缩小，与化疗前CT和SPECT/CT相比，多数骨转移病灶表现为溶骨改变，胸椎、第一和第三腰椎、骶髂关节有新发溶骨病灶（图2 C），原右肩胛骨喙突溶骨病灶增大（图2D左）。此外，全身骨扫描示多个新发核素富集病灶（图2D右）。
结合骨病灶密度降低、检验指标恶化、骨痛加重，疗效评估再次归类为进展，二线化疗失败。
图二 化疗前后CT和骨扫描影像
2柳暗花明，改回一线内分泌治疗方案竟有效
一线二线治疗均失败后，医生对该患者先前的影像资料回顾发现，一线治疗后骨病灶改变类似于骨假性进展，一线疗效评估可能有误。多学科会诊后将治疗方案改回一线内分泌治疗方案，3个月后临床表现和化验指标改善，CT显示成骨病灶范围增大，密度增加。
2021年10月，内分泌治疗约3个周期后，患者接受了放疗。同月FDG PET/CT显示多个初始骨转移病灶（胸椎、腰椎、右骶髂关节）FDG摄取明显减少或消失，病灶密度由溶骨转变为成骨，以上均是转移瘤治疗后反应性的成骨标志（图三A）。根据FDG PET/CT结果及临床表现改善（图三B），医生认为骨转移病灶的肿瘤增殖受到抑制，成骨增加是成骨细胞修复表现，目前治疗有效。
图三 再次启用原来的内分泌治疗前和治疗三个月后的CT影像（A）和PET/CT影像（B）
7个周期后，CT显示右乳病灶显著减小（最大测量直径约0.6cm），15个周期后（2022年10月）病灶大小稳定。10个周期后，各骨转移病灶的成骨范围继续增加，右肩胛骨溶骨病灶开始出现成骨改变（图4A-D）。SPECT/CT示骨密度增加，核素富集病灶数量和核素浓度降低（图4E）。
这些都是骨转移病灶治疗后的反应性成骨改变，相关化验指标也支持治疗有效的评估结果，肿瘤标志物CEA、CA153、CA125一直在正常范围内，初始内分泌治疗期间ALP和LDH在正常范围内波动，二线化疗期间不同程度升高，再次内分泌治疗后降至正常范围。此外，再次内分泌治疗后患者疼痛减轻。撰写研究论文时，患者已内分泌治疗15个月，无进展，耐受性良好，生活质量提高。往期回顾丨seacat的其他精彩文章
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