感染病毒后肿瘤竟消失了？这等好事无需新冠来做！
作者：seacat
新冠疫情期间有些恶性肿瘤患者感染新冠后肿瘤神奇地消失了，这其中的原理是病毒感染使肿瘤细胞死亡，释放出肿瘤相关抗原，激活了人体免疫系统的抗肿瘤反应。但为了对付肿瘤而感染新冠风险更大，毕竟新冠“野性难驯”，对肿瘤患者的伤害难以控制。
不过用病毒“以毒攻毒“对付肿瘤是科学家一直在研究的课题，而且已经有了成果，这就是溶瘤病毒。目前溶瘤病毒T-VEC已经获得美国FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗。最近T-VEC联合化疗新辅助治疗早期三阴乳腺癌的研究结果登上了《自然·医学》，研究结果显示经过T-VEC联合化疗新辅助治疗后，45.9%的患者无残留病灶，2年无疾病生存率为89%。
T-VEC打击肿瘤有两手
T-VEC（商品名：Imlygic）是一款由安进（Amgen）研发、首个获FDA批准用以局部注射治疗恶性黑色素瘤的溶瘤病毒疗法。T-VEC是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。
T-VEC打击肿瘤有两手：第一手是直接打击，便是直接瘤内注射病毒，通过感染肿瘤细胞后在肿瘤细胞内进行大量复制，导致肿瘤细胞破裂死亡。这种抗肿瘤方式对于健康细胞的影响不大，这是因为健康细胞具有正常的抗病毒抵御机制，因此可以通过启动干扰素（IFN）反应来对抗病毒。癌细胞通常缺乏这种机制，因此病毒能够在其中无限制地繁殖。而科学家也刻意对构成T-VEC的1型单纯疱疹病毒进行修饰，使其对干扰素的作用更为敏感，以此来降低对健康细胞的影响。
T-VEC病毒打击肿瘤的第二手则是间接打击，也就是激活患者体内抗肿瘤免疫反应。当T-VEC病毒在癌细胞内复制时，会同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这种蛋白会随着癌细胞最终的破裂而被释放至肿瘤微环境中，进而刺激临近的免疫细胞聚集并活化攻击肿瘤细胞。
而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原，这样免疫细胞不仅会攻击被注射病毒的肿瘤，还会攻击其他未被注射病毒的肿瘤，并对其产生记忆，从而可能避免未来的肿瘤复发。所以这第二手虽然是间接打击，但对消灭全身肿瘤，实现长治久安更为重要。
图一 T-VEC抗肿瘤原理示意图，局部瘤内注射病毒，病毒使肿瘤细胞破裂死亡，诱发局部抗肿瘤免疫反应，进一步诱导其他非注射部位的抗肿瘤免疫反应
T-VEC+化疗新辅助治疗三阴乳腺癌，2年无疾病生存率89%
过往的研究发现，当三阴乳腺癌患者肿瘤内含有较多浸润的淋巴细胞时，患者接受手术前的新辅助化疗的疗效就较好。由于溶瘤病毒具有募集免疫细胞至肿瘤的能力，因此化疗与溶瘤病毒疗法组合有潜力改善三阴乳腺癌患者的治疗，为验证这个组合疗法的疗效，研究人员开展了一项单臂的II期临床研究，研究纳入了37例II、III期的三阴乳腺癌患者，所有患者均无HSV感染史。
在接受手术切除肿瘤之前，患者在第 1、4、5、8 和 10 周接受总共 5 次瘤内注射 T-VEC，T-VEC 与每周一次的紫杉醇 (80 mg/m² ) 同时给药，持续 12周。随后每 2 周给予一次多柔比星 (60 mg/m²) 和环磷酰胺 (600 mg/m²) 以及培非格司亭（升白药），总共4次。然后，患者按照指示接受手术和辅助放疗。新辅助化疗后有残留病灶的患者也可以接受卡培他滨辅助治疗。研究人员在第6周时采集患者肿瘤活检组织并在手术后取下其肿瘤进行分析。
研究结果显示T-VEC联合化疗新辅助治疗完成时，45.9%的患者残余肿瘤负荷（RCB）指数为0，即其肿瘤中没有发现活的肿瘤细胞，这项数值在过去仅接受新辅助化疗的患者身上仅约15-30%。而65%的患者RCB指数为0-1。
中位随访 30 个月时，4 例患者出现远处乳腺癌复发，其中 1 例患者死亡。2 年无疾病生存率为 89%，而历史数据为60%。值得注意的是RCB指数0-1的患者无一复发。
与治疗前样本相比，第 6 周采集的样本显示 CD3 阳性、CD8 阳性效应 T 细胞和 CD3 阳性、CD45RO 阳性记忆 T 细胞水平升高。大多数患者 (76%) 在 6 周或治疗后的 CD8 阳性肿瘤浸润淋巴细胞计数绝对增加，提示T-VEC募集免疫细胞进入肿瘤。对治疗有较好反应的患者在第6周的CD8 阳性T细胞水平高于对治疗无反应的患者。
最常见的任何级别的不良事件是贫血 (87.5%)、疲劳 (85%)、恶心 (72.5%)、神经病变 (62.5%)、发冷 (52.5%) 和头痛 (50%)。发生了四次血栓栓塞事件。除了出现更多的低烧、发冷、头痛和注射部位疼痛外，联合疗法的安全性与标准化疗没有显著差异。
图二 T-VEC联合化疗新辅助治疗后，全体及不同RCB指数患者的无疾病生存曲线
总结，先前的研究结果显示单药T-VEC治疗局部复发的乳腺癌疗效不佳，而本研究中T-VEC联合化疗新辅助治疗免疫原性更高的三阴乳腺癌则显示出提高病理完全缓解率进而降低复发率的潜力。不过这是一项单臂研究，缺乏对照组，仍需更大规模的对照研究验证。此外联合免疫治疗也是有潜力的方案。
不过有一点可能限制T-VEC疗法的使用，因为这项乳腺癌研究排除有HSV病毒感染史的患者，但HSV病毒感染却是非常普遍的，根据世界卫生组织2016年的数据，全球50岁以下的人口中67%患有HSV-1感染，患者多数为无症状或表现为口唇周边的水泡，由于无症状或症状轻微，多数感染者可能都不知情。以HSV-1为基础的T-VEC用于有HSV-1感染史的乳腺癌患者疗效如何，目前缺乏证据。不过T-VEC用于恶性黑色素瘤治疗时则没有排除有HSV感染史的患者。
参考文献Soliman, H., Hogue, D., Han, H. et al. Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02210-0https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus
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