HER2阳性软脑膜转移凶险，DS-8201能否力挽狂澜？
作者：seacat软脑膜转移是一种在乳腺癌患者中相对少见但严重的并发症，晚期乳腺癌患者的寿命延长，软脑膜转移的发病率也在上升，尤其是HER2阳性乳腺癌更易侵袭脑部。然而软脑膜转移的治疗难度依然非常大，预后不佳。最近Nature旗下的乳腺癌期刊Npj Breast Cancer报道了T-DXd（DS-8201）治疗软脑膜转移的晚期HER2阳性乳腺癌的回顾性研究，研究结果显示8例患者接受DS-8201治疗，4例（50%）患者的软脑膜转移部分缓解，临床获益率则达到100%。
HER2阳性软脑膜转移中位生存期仅4.4个月
5–15% 的晚期乳腺癌患者会发生软脑膜转移，其中大约 60% 的患者没有实质性脑转移 。软脑膜转移的存在对患者的身体功能和生活质量产生巨大影响，导致生存结果不佳，HER2阳性软脑膜转移乳腺癌患者的中位生存期仅为 4.4 个月。尽管近年来 HER2阳性晚期乳腺癌的治疗取得了重大进展，但针对软脑膜转移的治疗却没有明显突破。
过往对于软脑膜转移的治疗，一般是通过放疗缓解症状。鞘内注射化疗药也有一定的疗效，最常用的药物是甲氨蝶呤、脂质体阿糖胞苷或噻替派，客观缓解率为30%-50%，但生存期依然较短，约3-5个月。
近年的研究显示，部分抗 HER2 靶向药物对于HER2阳性软脑膜转移可能是有效的。奈拉替尼联合卡培他滨在治疗软脑膜转移显示出初步活性，中位软脑膜无进展生存期（LM-PFS） 为 4 个月，总生存期（OS） 为 10 个月。此外，鞘内注射曲妥珠单抗的客观缓解率（ORR） 为 19.2%，疾病稳定（SD）率 为 50%，临床获益率（CBR） 为 70%，中位 OS 为 10.5 个月。鉴于良好的脑脊液（CSF） 药代动力学特征和已证实的颅内活性， 图卡替尼（tucatinib）已被确定为软脑膜转移的HER2阳性患者的潜在治疗药物，并且正在 TBCRC049 试验 (NCT03501979) 中进行研究。
抗体耦联药物（ADC）是将单抗隆抗体和化疗药物联结起来，可向特定肿瘤细胞精准投送化疗药物，由于单克隆抗体是大分子药物，似乎难以突破血脑屏障治疗颅内病灶。不过大量证据显示新型的靶向HER2的ADC药物T-DXd（DS-8201）可有效治疗稳定或活动性的HER2阳性脑实质转移，这就让人对DS-8201治疗软脑膜转移也寄予希望。此外DS-8201还能治疗HER2低表达乳腺癌，因此其治疗软脑膜转移的适用人群可能更为广泛。那么DS-8201到底能不能治疗软脑膜转移呢？
图一 脑膜的结构
DS-8201治疗HER2阳性软脑膜转移，客观缓解率50%
研究人员通过电子病历数据，从美国杜克癌症中心和丹娜.法伯癌症中心的乳腺癌患者中筛选出软脑膜转移（通过CSF检测或磁共振MRI影像确诊）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，并从中选择在 2020 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间至少接受了一剂 DS-8201的患者。
最终纳入8例符合要求的患者，其中3例患者的基线脑脊液 (CSF) 细胞学阳性，3例患者的 CSF 细胞学阴性，2例患者未接受CSF检测。中位年龄为 42.5 岁；75% 的患者为雌激素受体阳性。7 例患者 (87.5%) 之前接受过全脑放疗 (WBRT)，从最近一次放疗到首次输注DS-8201的中位时间为 100 天（范围：5-363 天）。纳入分析的患者在输注DS-8201前已接受过多重的治疗，之前治疗的中位线数为 4.5。所有人都曾接受过 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)：其中7 例患者曾接受过图卡替尼治疗， 1 例接受过奈拉替尼治疗；2例患者接受了鞘内注射曲妥珠单抗治疗。由确诊活动性软脑膜转移至接受DS-8201治疗的中位时间为101天。
图二 8例患者确诊软脑膜转移前后的治疗
图示：LM软脑膜转移，M月。TCHP 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、卡铂和多西他赛。THC 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛。HP 帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。Atezo-HP阿替利珠单抗、帕妥珠单抗和高剂量曲妥珠单抗。T-DM1 恩美曲妥珠单抗（ADC药物）。GDC0084 为paxalisib，一种PI3K抑制剂。Cape为卡培他滨。WBSRT 全脑和脊柱放疗。SRS 立体定向放射治疗。WBRT 全脑放疗。VNR 长春瑞滨。T-DXd 曲妥珠单抗 deruxtecan。BrMs 脑转移。‡带放射性粒子植入的 bRT 近距离放射治疗。† 新活检显示 HER2 原位杂交阳性，UNK§，建议患者进一步治疗，失访；在数据截止时仍生存。
DS-8201的中位治疗时间为 7.6 个月（范围：127-514 天），中位治疗周期数为 10 (5-23) 个周期。5例患者在数据截止时仍在接受DS-8201治疗。根据 EORTC/RANO-LM 修订记分卡评估，50%的患者 ( n= 4/8) 的MRI影像评估为部分缓解 (PR) ，而 4 例患者疾病稳定 (SD).，临床获益率 (CBR) 为 100%。值得注意的是，2例RANO-LM评估为 SD 的患者确实显示出软脑膜的影像学改善，虽然改善未达到部分缓解标准。在接受DS-8201治疗时，没有患者出现脑实质转移。没有患者有可用的基线后 CSF 细胞学分析。自第一周期第一剂DS-8201开始计算的中位OS 为 10.4 个月（158-514 天），在数据截止时仍有 6 例患者存活。2例死亡患者均因神经功能恶化而死亡。自软脑膜转确诊开始的中位 OS 为 15.5 个月（189-626 天）。
图三 自第一周期第一剂DS-8201开始计算的生存时间（日）。黑色圆点代表死亡。箭头代表仍然生存。蓝色横线代表接受DS-8201治疗。绿色方形代表疾病稳定。红色三角形代表部分缓解。+代表先前接受过图卡替尼治疗，-代表未接受过图卡替尼治疗。
图四 2例部分缓解患者DS-8201治疗前（上）和治疗后首次评估（下）的MRI影像
总结
这项回顾性研究显示DS-8201治疗多药耐药的软脑膜转移HER2阳性乳腺癌有令人鼓舞的疗效。软脑膜转移是非常凶险的并发症，这项研究纳入的患者绝大多数已经接受过针对软脑膜转移的多种治疗，包括图卡替尼、鞘内注射曲妥珠单抗，但疗效均有限，而DS-8201治疗这些患者的客观缓解率达50%，临床获益率100%，中位OS达10.4个月。
当然由于是回顾性研究，且样本量偏小，其结果难免有偏倚之处，此外入选的病例确诊软脑膜转移多数是依靠MRI影像而不是CSF检测结果（缺少CSF检测这倒是符合临床现实）。但无论如何，这个研究显示DS-8201对软脑膜病灶在内有明确的疗效，为软脑膜转移HER2阳性患者提供了又一条出路。
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参考文献Alder, L., Trapani, D., Bradbury, C. et al. Durable responses in patients with HER2+ breast cancer and leptomeningeal metastases treated with trastuzumab deruxtecan. npj Breast Cancer 9, 19 (2023).https://doi.org/10.1038/s41523-023-00519-0
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