肿瘤病人从“就医抉择”到实现“最佳生存”
靶向与免疫是近年来肿瘤治疗的重要方式，它们为患者带来了更高的生存质量与更长的生存期，但这些都需要建立在“物尽其用”上。所谓物尽其用就是患者依据自身情况在正确的时间使用正确的药物。对于早期患者而言，手术后要不要使用靶向会免疫药物呢？晚期患者又如何确定最合适的治疗路径呢？在实际的治疗过程中我们怎样才能避免走入一些治疗误区呢？
带着这些问题，我们请到了上海嘉会国际肿瘤中心的蒋京伟医生为我们进行全面科学的解答。
专家介绍
蒋京伟 副教授上海嘉会国际医院肿瘤中心医师
[*]复旦大学肿瘤学临床医学博士
[*]上海市生物医药行业协会精准医疗专家委员会委员
[*]上海市抗癌协会第一届实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会血管通路专家委会委员
[*]美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
[*]中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)会员
[*]中华医学会会员。
[*]曾于复旦大学附属华山医院工作10余年。2015年晋升为副主任医师、副教授。主要从事恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗,在肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、泌尿生殖系统等实体肿瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。
[*]主持和参与了多项国家自然科学基金项目,获得过"首届上海市青年医师培养计划"及华山医院"华菁奖(优秀主治医师人才奖励计划)"等人才项目的资助。以第一作者身份在美国胸部肿瘤(Journal of Thoracic Oncology)、肺癌(Lung Cancer)和癌症医学(Cancer Medicine)等杂志上发表同行评审SCI论文10余篇。
专家访谈
Q1早期肿瘤，手术之后要不要用靶向药物？
如果肿瘤发现的比较早，我们可以通过手术切除，但患者往往担心有复发风险，那么是否可以通过靶向药物、免疫治疗药物来预防复发呢？
蒋京伟副教授：手术根治肿瘤，通常是将影像学上和肉眼可见的病灶切除了，但是这种早期肿瘤往往会存在一些微小的转移灶，这些病灶肉眼或影像学看不到，是肿瘤复发的根源。
在很长时间以来，我们使用辅助化疗来控制肿瘤复发风险。靶向药物用于手术后辅助治疗比较成熟的是乳腺癌。对于有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，在手术后使用化疗联合赫赛汀（曲妥珠单抗）+/-帕妥珠单抗辅助治疗，以降低复发风险。对于中高危胃肠道间质瘤患者，在手术后使用靶向药物伊马替尼进行辅助治疗，也可以降低复发风险。
在肺癌中，目前对于IA期非小细胞肺癌患者而言，复发风险比较低，没有辅助治疗的相关证据，这部分患者注意随访复查即可。ADJUVANT研究提示，在II期到IIIA期且携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者中，手术之后使用吉非替尼进行辅助靶向治疗2年，相比4个周期的辅助化疗，中位复发时间延缓了10.7个月，明显延长了无病生存期，但总生存期方面两组间的差异没有统计学意义。2020年公布的另一项ADAURA研究，使用针对EGFR基因突变的三代靶向药物奥希替尼作为术后的辅助治疗药物，入组的患者为IB、II期和IIIA期EGFR敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者，患者接受根治手术之后，基于医生判断加或不加辅助化疗，然后分为两组分别使用奥希替尼和安慰剂，每日口服药物一次，持续3年或直至疾病复发。
结果提示使用奥希替尼辅助靶向治疗具有压倒性的优势，II期和IIIA患者使用奥希替尼减少了83%的疾病复发风险。全部研究人群（含IB期、II期和IIIA期）患者使用奥希替尼可降低79%的疾病复发风险。
奥希替尼辅助治疗降低肺癌疾病进展风险
2020年12月，美国FDA批准奥希替尼用于EGFR基因敏感突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。最近美国NCCN指南做了更新，对于EGFR敏感基因突变阳性的IB期、II期、IIIA肺癌患者，推荐术后使用奥希替尼进行辅助治疗。
需要注意的是，ADAURA研究并没有回答患者手术之后是否需要辅助化疗这个问题。因此，实际治疗时需要结合既往研究证据，如果是高危、高风险患者，且可以耐受化疗的情况下，还是建议进行手术之后的辅助化疗，然后再使用奥希替尼进行辅助治疗。
临床工作中，对于患者个体而言，由于不同患者携带的基因突变不同，术后的复发风险各异，术后患者的体质情况及合并疾病也存在个体差异。因此，辅助治疗方案的制定不是想象中的那么简单。必要时，可以通过肿瘤多学科联合会诊（MDT）的方式来获得个性化诊疗建议。由来自外科、内科、放疗科、影像科、病理科等多个科室的医生一起讨论，可以给出适合患者的最佳治疗方案。后续由多个相关学科联合执行该治疗方案，比如手术后要不要辅助化疗？要不要使用靶向药物辅助治疗？要不要术后放疗？治疗多长时间？不良反应如何控制？这样能使得病人的受益达到最大化。
Q2早期肿瘤，手术之后要不要使用免疫治疗药物？
肿瘤患者手术之后，使用免疫检查点抑制剂辅助治疗，是不是能降低复发风险？
蒋京伟副教授：以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，作为一个新型的抗肿瘤治疗模式，最近研究得如火如荼。通常，对于一个新药来说，要从晚期肿瘤甚至是没有标准治疗方案的患者开始进行临床研究。如果在晚期肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，后续才能逐渐往前推动，从二线到一线，再到辅助的模式。目前免疫检查点抑制剂已经成为许多晚期肿瘤如肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、消化道肿瘤、头颈部肿瘤等的标准治疗方案。
免疫检查点抑制剂用于早期肿瘤的辅助治疗，目前临床研究正在火热的进行中，还没有成为大多数肿瘤术后辅助治疗的标准治疗手段。但已有部分数据提示免疫治疗能够给患者带来无复发生存的获益，相信不久的将来，免疫治疗将会成为肿瘤辅助治疗的一种重要手段。
在刚刚结束的2021年ASCO-GU会议上，公布了CheckMate-274临床研究结果，与安慰剂对比，纳武利尤单抗辅助免疫治疗，能将肌层浸润尿路上皮癌患者的中位无疾病复发生存时间明显延长，安慰剂组为10.9月，而免疫辅助治疗组为21.0月。为尿路上皮癌辅助治疗提供了一个新的选择，有望成为尿路上皮癌辅助治疗的新手段。
在美国、加拿大和欧洲，PD-1单抗免疫治疗已经成为恶性黑色素瘤术后的标准辅助治疗方案。2020年10月，百时美施贵宝公司公布了CheckMate-915 研究结果，提示PD-1单抗（纳武利尤单抗）联合CTLA-4单抗，辅助治疗经过手术切除的IIIb/c/d期或IV期黑色素瘤患者，与纳武利尤单抗单药辅助治疗相比，双免疫联合免疫治疗未达到无复发生存率显著改善的主要终点。因此，早期肿瘤手术之后是否使用免疫治疗，或者使用什么样的免疫治疗药物组合，这个我们还需要等相应的临床试验证据。
Q3对于晚期肿瘤患者，如何确定最合适的治疗路径呢？
对于一个刚刚确诊的患者，他们如何寻找适合的治疗决策呢？包含在检测、找到合适药物方面，您是否可以给到一些建议？
蒋京伟副教授：一般而言，首先要确定肿瘤的病理类型，以肺癌为例，在20年前，我们只需要知道是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，然后就可以确定治疗方案了。到2008年，我们发现非小细胞肺癌中鳞癌和非鳞癌，使用不用的化疗方案，疗效不一样，非鳞癌使用培美曲塞+铂类的方案优于吉西他滨联合铂类，而鳞癌则相反。近10年来，我们先后有了靶向治疗、免疫治疗。这时，仅仅有病理诊断还不够，还要进一步明确肿瘤的分子分型，也就是确定肿瘤的基因突变情况，以及PD-L1表达情况。以便更精准的选择治疗方案。
在肺癌的基因检测方面，一般检测指南推荐的八大基因即可，如果想找到更为罕见的突变，那么就需要检测更多的基因突变情况，这就涉及到一个性价比的问题了。如果要使用免疫治疗，则可能还需要检测MSI（微卫星不稳定性）和TMB（肿瘤突变负荷），这些可能需要一个比较大的基因检测套餐才可以实现。在靶向和免疫治疗时代，这些信息最好能尽量搞清楚，靶向治疗过程中耐药后，还需要再次活检，明确耐药机制，有利于我们选择后续的治疗方案。
其次，我们还需要明确肿瘤的具体分期，不同临床分期的治疗选择是不一样的。需要结合影像学检查手段明确肿瘤在全身分布的位置。肿瘤所在部位可能影响后续手术、放疗等治疗方案的制定，如脑转移患者，通常可能需要在一定的时间安排放疗。
另外，我们还需要关注患者的脏器功能，既往病史等。从而可以制定一个比较安全的患者能耐受的治疗方案。
此外，可以通过一些血液检测指标来预测和评估疗效，我们以肝细胞癌为例，目前原发性肝细胞肝癌，还没有比较好的疗效预测指标。但是，如果甲胎蛋白AFP大于400ng/ml，那么提示二线治疗能从雷莫芦单抗中可以获益。治疗后肿瘤标志物的降低，往往提示治疗有效。
Q4对于晚期肿瘤患者，如何确定最合适的治疗路径呢？
您刚才介绍了晚期肺癌和肝癌的治疗，但对于胆管癌、胆囊癌、胰腺癌和肉瘤等肿瘤类型，现在的治疗措施不是很多，在靶向和免疫治疗时代，这些肿瘤患者有什么好的办法？
蒋京伟副教授：胆管癌和胆囊癌临床上通常归类在一起，叫做胆道系统肿瘤。晚期胆道肿瘤目前的标准一线治疗还是吉西他滨联合顺铂方案化疗。对于靶向治疗和免疫治疗方案都还在临床研究当中。胆管癌如存在FGFR2融合或重排突变，则可以使用靶向药物Pemigatinib，这个药已经被美国FDA批准了，这也是胆管系统肿瘤中被获批的首个靶向药物。另外，临床研究发现含有IDH1突变的胆管细胞癌患者，能从靶向药物Ivosidenib中获益。如果胆管癌患者经基因检测为微卫星高度不稳定（MSI-H）提示可以从免疫治疗药物帕博利珠单抗中获益。
胆管癌的组织学分型
对于胰腺癌患者而言，目前主要的治疗措施还是化疗。靶向和免疫治疗仍能没有获得理想的结果。2019年报道的一个名叫POLO的研究提示，存在BRCA基因突变的胰腺癌，在使用含铂化疗方案治疗4个月后，若病情无进展，使用靶向药物奥拉帕利进行维持治疗，可以延长患者的生存期。而仅有7%左右的胰腺癌患者具有BRCA基因突变。
对于软组织肉瘤而言，这是一个很大类的肿瘤，虽然发病率不高，但病理类型非常多。对转移性软组织肉瘤目前主要的治疗是化疗，现在一些抗血管生成的靶向治疗药物也取得了较好的效果，对于存在一些特定基因突变的患者，如NTRK融合基因阳性，使用对应的靶向药物也能取得不错的疗效。免疫治疗在软组中肿瘤中也有一定研究进展。软组织肉瘤可以考虑一个比较大的基因套餐检测，进而明确具体的分子分型，以找到合适的治疗策略。
Q5如何避免实际就医治疗的一些误区？
肿瘤诊治过程中，对于患者和家属来说，可能希望多咨询一些专家，但往往不同专家给出了不同的建议，患者也越来拿不定后续治疗方案，这种比较现实的情况您有什么建议？在疫情期间有哪些需要注意的事项？
蒋京伟副教授：一个晚期肿瘤病人确诊之后，意味着治疗就是一个长期的过程，因为，目前对绝大多数晚期肿瘤患者，我们还没办法可以做到治愈，但综合使用越来越多的治疗药物可以实现长期控制。从确诊开始，就需要不停地做治疗、随访、监测治疗出现的不良反应，管理心理方面的焦虑情绪等等。
现在是一个信息爆炸的时代，不管是病人和家属都可能接触到很多信息。因此在治疗方案上可能会出现焦虑情绪。但作为医生，我们在初始制定治疗决策的时候，要想到后面几步治疗的选择，而不是只顾及当下的治疗，这就相当于在下一盘棋一样。要看到全局，治疗的全程。
有些病人可能会不断地更换医院和医生，这可能有助于获得多个专家的治疗建议。但每一个医生看到的都是不同的阶段，在短短几分钟的诊疗时间里，专家可能不能了解之前发生了什么，病人个体对药物的不同反应等，所以病人在寻找不同的大咖征求治疗建议的时候，一定要有一个有经验的医生来进行长期的随访，落实他的治疗方案，最好是一个具有MTD团队的肿瘤内科医生作为比较固定的治疗专家。由于这个专家比较长期的跟踪病人的治疗，能熟悉病人的病情、对各种治疗的反应，以便合理的安排全程诊治方案，而且在需要手术或放疗等不同的治疗阶段也会推荐到其他相应的专科医生那里治疗。随着晚期肿瘤药物治疗疗效越来越好，患者带瘤生存时间越来越长，肿瘤越来越慢性化。就越需要对肿瘤病人进行“全程全人“的管理。
“全人”的管理，除了对躯体疾病进行治疗外，也要重视对患者心理治疗。国内患者家属往往有个误区，认为对患者隐瞒病情，就可以减轻患者的焦虑和恐惧。其实过分的隐瞒病情，不但无益，反而有害。我们需要适当的告知患者一些病情，但严重性方面可以适当的隐瞒。以便使得患者更好地配合治疗，又不失去信心。
病情的交流方面，与病人沟通的时候，家属一定不能焦虑，或者至少要在医生的帮助下战胜焦虑。要逐渐给病人树立信心。必要的话也可以找心理医生进行沟通。或者也可以参加一些癌症俱乐部或其他社会活动等。在一些治疗效果比较好的患者那里获得精神的支持。
在疫情期间，晚期癌症患者如果接受了化疗，免疫功能会受到一些影响，容易出现一些感染。因此，最好避免外出，少去人群多的地方，少用公共交通。做好相应的防护工作，包含戴好口罩、勤洗手、保暖等。
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