美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南2021.4版中对ALK重排阳性患者的一线治疗进行了以下推荐：一线化疗前发现ALK阳性可优选阿来替尼、布加替尼以及劳拉替尼；一线化疗时发现ALK阳性可完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗，然后接受阿来替尼（优选）/布加替尼（优选）/劳拉替尼（优选）/赛瑞替尼或克唑替尼[5]。（图1）
图1.NCCN NSCLC临床实践指南对ALK重排阳性一线治疗推荐（NSCL-23)
由于循证医学等级、药物可及性以及政策等因素的影响，中美两大指南对ALK重排阳性治疗推荐有所不同，但总体来看一代、二代TKI治疗布局相似，同种药物的推荐等级也较为相似。王佳蕾教授表示：“目前在中国获批能够用于一线治疗的ALK抑制剂有一代克唑替尼以及二代TKI塞瑞替尼和阿来替尼。那么从整体数据上看，二代抑制剂的数据优于一代。”
ALK+全程管理优化之道
ALK阳性晚期NSCLC已经向“慢性病”转化，因此在患者长期诊疗过程中的管理非常重要，以便提升患者的生活质量和生存。对此，王佳蕾教授分享了宝贵经验：
①建立完善的随访系统：通过收集ALK阳性患者的就诊和长期随访病历资料，定期进行随访和数据更新，通过有效地跟踪和管理患者，在病情发生变化时及时给予合适的治疗指导。此外，这些随访数据也可以用于科研分析，为国内ALK阳性患者的诊疗提供更多的真实世界数据。目前王佳蕾教授正通过使用微信公众号来管理来就诊的ALK+NSCLC患者，为患者提供线上咨询服务，减少前来就诊的次数时间。
②优化ALK靶向治疗的排兵布阵：一线“好药先用”可能是ALK未来的治疗发展趋势。对于二代ALK-TKI耐药的患者，推荐进行组织病理学活检和基因检测如二代测序（NGS），以明确是否出现病理类型转化和继发性的ALK位点突变，并使用相应的治疗策略。
③毒副反应管理：ALK+患者在ALK-TKI治疗下做到了长期生存，因此在长时间用药的过程中，为了保证患者的生活质量，毒性管理是很关键的问题。在定期随访中，除了疗效相关的检查之外，还需要进行血液生化指标（包括血常规、肝肾功能、肌酸激酶）和心电图检测，及时发现和纠正不良事件（AE）的发生。
④强化患者教育和心理疏导：通过线上科普讲课、线下讲座等方式来增加患者对TKI副反应和治疗策略的认识，督促谨遵医嘱、按时复查、及时就诊和勿擅自停药，以提高国内患者的整体生存质量。另外，可以通过线下患患互助等活动，帮助患者正确面对肿瘤，让这些患者尽早放下心中阴霾，回归社会。
⑤个体化治疗：根据患者的经济情况、自身病情等因素，制定个体化的诊疗方案。
⑥提高基层医生的诊疗水平：通过继续教育、定期宣讲等方式，提高基层医院的肿瘤医生诊治水平，增加基因检测的送检率和统一标准操作流程，让全国更多肿瘤患者能就近接受规范化的诊治手段，避免漏诊误诊、以及其他舟车劳顿和不必要的额外成本。
王佳蕾教授总结道：“只要临床医生坚持随访、完善评估系统，毒副反应完全是可防可控的。优化全程管理，不但保证了患者能够长期、规律服药，更能够捍卫患者更长、更好的生存。我在临床实践中遇到过一个80岁高龄ALK阳性晚期肺癌患者，并且伴有巨大的肝转移灶。幸运的是这位患者在将近5年的阿来替尼用药过程中仅仅出现了两个Ⅰ级AE：皮疹和下肢水肿。当患者出现皮疹时候，经过我们多方面的判断，并不能确定该AE的出现是否与用药相关，并且经过对症支持治疗后，皮疹很快消退，后续用药过程中也未再出现。通过规范化地服药以及对疗效、安全性长期地监测，目前这个患者的PFS已经超过51个月。”
ALK靶向药不断发展，未来前景如何？
除了已经在中国获批一线治疗的三种ALK抑制剂，从全球视角来看，三代TKI也加入一线治疗行列。2021年3月美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三代TKI的新适应证上市申请：用于一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者。但三代TKI目前还未在中国上市。
在各层级共同不断推动全球新药”0“时差的同时，国产二代TKI也已经上市。并且新一代ALK/ROS1/TRK抑制剂（TPX-0005)也公布了初步的数据，为ALK阳性患者的治疗”添砖加瓦“。
相信，随着ALK抑制剂的不断发展以及对ALK抑制剂耐药机制的不断探索，临床医生可以更精准地选择具有更好疗效和更好耐受性的疗法，越来越多ALK阳性NSCLC患者能够在精准医疗的指导下，合理地轮换药物，延长生存期，实现长期带瘤生存，将ALK+肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
专家简介
王佳蕾教授
参考文献：
[1]WU YL, LU S, LU Y, et al. Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol,2018, 13(10): 1539-1548.
[2]SOLOMON BJ, MOK T, KIM DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2167-77.
[3] PETERS S, CAMIDGE DR, SHAW AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017, 377(9): 829-838.
[4]ZHOU C, LU Y, KIM SW, et al. Primary results of ALESIA: Phase III, randomised open-label study of alectinib[5]NCCN NSCLC Clinical Practice Guideline in Oncology Version4.2021
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