中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关（二）

手足皮肤反应的前瞻性临床观察

第一部分文献综述

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综述一阿帕替尼相关手足皮肤反应 (HFSR) 预防和治疗进展

目前，全球恶性肿瘤的发病率逐年上升，其死亡率在各种疾病中居首位[1],已经成 为威胁人类健康和社会发展的重大疾病。血管生成在恶性肿瘤的生长、增殖和转移中起 重要作用，阻断血管生成的任何部分都可以抑制肿瘤生长[2、3]。小分子血管生成抑制剂- 血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸阿帕替尼(Mesylate apatinib)用于治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌，该药的临床研究和临床应用已显示出其在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌，甲状腺癌等肿瘤中的可观疗效和生 存获益[4-6]。手足皮肤反应(hand-foot skin reaction,HFSR)是阿帕替尼最常见的不良反应之一，已成为限制药物临床应用的主要因素之一。阿帕替尼II/II期临床研究中阿帕替尼相关HFSR的发生率为27.35%,3级发生率为7.62%,未见4级HFSR[7-9], 多在服药后2-3周  出现。临床表现是影响手和(或)足部皮肤的症状的组合：掌跖部位出现红斑，伴有疼痛，瘙痒，肿胀，皮肤变薄和感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感等),足部皮损严重时可出现跛行及行走困难[3、6]。HFSR限制了阿帕替尼的临床应用，严重影响患者的生理，心理和社会活动，HFSR3级可导致阿帕替尼剂量减少甚至停药，最终使治疗效果减弱。针对HFSR发生机制、皮肤病理改变、临床表现等研究，为临床上诊治HFSR提供了理论依据，可以有效提高癌症患者的生存期和生活质量。

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肿瘤新生血管能为肿瘤提供新陈代谢所需的氧气和营养，肿瘤细胞不断通过新生血 管到达其他组织。在其他组织生长并诱导血管生成，肿瘤血管在肿瘤的生长、转移中有  重要意义[10]。肿瘤血管生成受到多种血管生成因子的调节，血管内皮生长因子(VEGF)是最有效和最重要的血管生成因子[11]。通常所说的VEGF即指VEGF-A,VEGF受体(VEGFR)主要有3种：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3[121。VEGF与内皮细胞表面的VEGFR相结合，激活细胞内的酪氨酸激酶，激活下游信号传导，促使血管退化抑制血管生成，并且VEGF-A 与VEGFR-2 的结合诱导血管生成。阿帕替尼竞争性地结合VEGFR-2 细胞中的酪氨酸ATP结合位点，抑制VEGFR-2的磷酸化及其酪氨酸激酶活性，阻断VEGF-VEGFR-2信号转导通路，抑制肿瘤血管生成。阿帕替尼同时可以抑制血小板衍生 生长因子受体 (PDGFR) 、Ret、干细胞受体c-Kit及c-Src等激酶的活性，发挥抗肿瘤作用[5、13]。

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1、 阿帕替尼相关HFSR发生机制

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1.1血管内皮生长因子(VEGF)与皮肤的稳态。VEGF具有维持血管密度和血管运输营养物质所需的通透性的作用。VEGF在正常皮肤表皮和腺体中表达，这可能是皮肤 在连续外部刺激期间维持其自身平衡的机制，从而确保皮肤细胞的更新。在表皮中，角质形成细胞是构成皮肤的主要细胞，并且可以产生多种增殖因子和细胞因子。1992年，Brown研究示表皮角质形成细胞可以产生VEGF 。VEGF还可以调节血管通透性和调节氧 供应。VEGF表达的变化可以快速响应外界环境的变化，并且VEGF可以在组织损伤期间快速改变血管通透性，吸附单核细胞，有利于内皮细胞迁移并诱导内皮细胞分化[14]。VEGF在内皮细胞中的增殖和分化主要由VEGFR-2介导。VEGF通过VEGFR-2促进角质 形成细胞的增殖，迁移和粘附。在皮肤外伤修复过程中，角质形成细胞分泌的VEGF除了通过旁分泌作用外，还可能通过自分泌的作用促进上皮细胞增殖及伤口愈合[15]。

1.2 VEGFR-2 调节血管内皮功能。VEGFR-2 主要分布在基底细胞层和邻近基底细胞 层的棘层角质形成细胞中[16]。HFSR 的发生可能与内皮功能障碍有关，影响血管内皮细  胞分泌，并可能与血管通透性降低有关。VEGF参与皮肤细胞的正常更新及营养等，出 现手足皮肤反应也可能与VEGFR受抑制后，皮肤代谢降低，皮肤细胞缺氧及缺营养有关[17]。VEGF是血管生成过程中的关键因素。通过细胞内钙调蛋白和磷酸肌醇激酶途径增强NOS的表达以刺激NO产生，其反过来增加VEGF合成。NO还可以通过增强VEGF基因启动子的活性来增加 VEGF 的表达，从而促进间质内血管的形成。NO系统中的异常信号传导途径导致对血管壁的完整结构损伤，例如血管内皮功能障碍，内皮脱落坏死 和内皮下层的各种成分暴露等。血管内局部缺氧和代谢物的积聚，血小板聚集，单核细胞和巨噬细胞的粘附以及炎症反应最终导致血压升高，微循环障碍，血栓形成，动脉斑 块形成，肿瘤细胞侵袭和转移促进各种疾病的发生和发展[18],也可能是HFSR 产生的原因。

1.3 血小板衍生生长因子 (PDGF)促进血管修复。 PDGF是促血管生成因子，是 许多间质细胞的强促有丝分裂剂和趋化因子。血小板衍生生长因子受体(PDGFR) 是酪氨酸蛋白激酶家族的成员，可促进细胞的趋化性，分裂和增殖，在生长发育和伤口修复等生理过程中起着重要作用。

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1.4机械压力加重血管的损坏。阿帕替尼抑制 VEGF和PDGF, 降低毛细血管修复能力，并首先损害毛细血管。当手和脚受到诸如行走等直接压力时，受压区域下受损的血管再次受到机械损伤，表现为伴有炎症和水疱的HFSR[19]。

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1.5 手足外分泌腺药物浓度积累。HFSR 多发生于手和(或)足部皮肤，用药后掌跖 部位、手指、关节、脚趾出现红斑，伴疼痛、肿胀及感觉异常。HFSR多发生于手足可  能与手足皮肤的解剖特点有关。外分泌腺是一种导管腺，其分泌物不会进入血液，而是 由导管流出。外分泌汗腺局部潜在毒物浓度的积累[17],大多数出现在手掌和足底部。汗腺直接分泌的特性导致阿帕替尼相关HFSR的出现，细胞毒素的缺乏和血管结构功能的  变化导致继发性损伤。阿帕替尼还可引起汗腺的病理生理变化并参与HFSR的发生。药  物对汗腺有直接的杀伤作用。汗腺遍布全身，手掌、足底最多。汗腺分为大汗腺和小汗腺[17]。汗液有湿润皮肤、保护皮肤、排泄代谢产物等作用，汗腺管受损，汗液排泄异常，湿润保护皮肤功能受损，可能参与HFSR的发生。

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1.6TNF-a (肿瘤坏死因子a) 和 VEGF 与高级别 HFSR[17]。与肿瘤血管生成或药物代谢相关的几个位点，尤其是 VEGF1991CC,TNF-a308GG,增加了引起高级别HFSR的风险。TNF-a 和 VEGF 表达的变化可导致阿帕替尼治疗后大多数皮肤不良反应的出现 和严重程度。TNF-a 是促炎细胞因子和血管生成的间接介质。TNF-a 的遗传多态性位于 308位的启动子区，包括TNF-a308G和TNF-a-308A等位基因，并且与对不同类型癌症 的敏感性相关。携带TNF-a308G 等位基因倾向于产生更高水平的细胞因子，TNF-a 308G 被认为是产生HFSR 的独立危险因素。在高水平时，TNF-α有抗血管生成活性，但在低 水平时， TNF-a 促进血管生成，TNF-α308G 基因型可能通过血管改变使 TNF-a 循环水 平增高进一步引起HFSR 。 目前已知TNF-a 是感染性休克的重要介质[17]。这种由血清TNF-α增高引起“感染性休克类似症状”可能导致 HFSR 相关的肢端组织循环受损[20]。VEGF 通路在引起 HFSR 中有重要作用[21-24]。

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2、 阿帕替尼相关HFSR病理改变

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2.1 HFSR 组织病理表现。角质细胞改变包括角化不全和角质形成细胞损伤及坏死， 随之出现毛细血管扩张和轻度炎症渗出、轻微血管周围的淋巴细胞浸润。角质形成细胞  损伤体现为胞浆内出现嗜酸性小体，细胞空泡变性，和出现导致表皮皲裂的坏死角质形  成细胞的融合[25]。此外，皮肤反应病变活跃处表皮细胞分化增殖明显，如乳头瘤样增生、  棘层肥厚，异常过度的角化导致角化不全，角质层内仍有残留的细胞核，表明了病变处除角质形成细胞坏死外还存在角质形成细胞的过度增生[25-27]。

2.2 HFSR 不同时间段的病理特征。2008年M.E.Lacouture 研究角质细胞改变水平与患者暴露时间相关，根据接触药物时间在不同层面观察到角化细胞水平区域坏死和不黏连：皮肤病理活检：12天时影响棘层，30天时影响角质层下层。45天时影响到角质上层。治疗<30天的患者角质层是完整的，表皮下层异常(如颗粒层-棘层),一些病   例证明外分泌腺有改变。当患者治疗≥30天时出现角质层异常，角质形成细胞坏死、角化不全[15、28]。手足皮肤反应在真皮的组织学改变包括外分泌腺囊性退化和毛细血管扩张。 包括在基底细胞层病灶的液泡化和固缩，海绵状结构。在真皮层中也发生血管扩张和轻度的血管周围淋巴细胞浸润。有病例报告提示汗腺异常，包括分泌腺的鳞状粘液性导管、小汗腺和外分泌腺周围的炎性浸润[29]。

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角质层的特征性变化是角化不全和角化过度，可以诊断为获得性掌跖角化病(PPK)。 说明角质层改变和 PPK 是 HFS 或 HFSR 后相继出现的两个事件[15]。与非典型角质形成 细胞增生、融合性角质形成细胞坏死及表皮内分离相似， 一些患者真皮中出现许多嗜酸 性粒细胞和中性粒细胞。坏死的角质形成细胞仅在 MKI 治疗≤30天时被观察到，表明更久的治疗导致在表皮适应了机制，角质形成细胞凋亡最小化[15]。

2.3 临床不同严重程度病理学特征。1级HFSR出现毛细管扩张和基底细胞异常，2 级出现毛细管扩张与乳头状真皮水肿、界面皮炎、基底层变性和分散性角质细胞坏死，3级HFSR出现大量的角质形成细胞坏死、水肿、表皮分离和界面皮炎[30]。

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3、阿帕替尼相关 HFSR 临床表现

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HFSR 临床表现为影响手和(或)足部皮肤的症状组合：掌跖部位出现红斑，伴有 疼痛、肿胀和感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感、刺痛等),在温暖的环境中 会加剧。足部病变严重时可能会出现跛行和行走困难。有时红斑也会出现在指尖、甲周。 病变常伴皮肤角化过度和脱屑。以上症状往往同时或是接连出现，手足受力区更严重，在整个疗程中症状呈剂量依赖性，并在停药后迅速缓解[5,6,18,28,31,32]。

4、阿帕替尼相关手足皮肤反应的防治现状

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在使用阿帕替尼时，应避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，例如穿着宽松透气的 鞋子、柔软的棉手套和袜子，使用凝胶鞋垫，以避免压力运动；手脚应避免接触高温和  阳光直射，并使用保湿护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食物[33]。如果存在中度HFSR,  可以采取一些必要的支持对症治疗包括加强皮肤护理和保持皮肤清洁和湿润，避免继发感染、压力或摩擦；局部去角质化药物，如含有尿素软膏或尿素霜的乳液或润滑剂，5%水杨酸制剂和皮质类固醇[34]。如有必要，将溶解在温水中的硫酸镁浸泡到患处；局部抗真菌或抗生素治疗；根据需要服用B族维生素(B1 、B6和核黄素)和塞来昔布。如果脚部皮肤过度角化，增厚或起茧，可修剪治疗，防止进一步加重；且足疗后立即使用保湿软膏[6]。如果出现HFSR 且控制不佳甚至加重，只能减量或停药[35]。(具体见表1)

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表1 手足皮肤反应分级标准(NCI-CTC  AE  4.0) 和防治建议

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分级	定义	防治建议
1级	轻度皮肤变化或皮肤炎症 (局部红斑、水肿、角化 过度、无疼痛),但不影 响日常生活	继续用阿帕替尼， 一般无 调整需剂量；症状初现时 局部用药治疗
2级	显著的皮肤变化(剥落、 水疱、出血、肿胀、角化 过度),疼痛，影响日常 生活和活动	继续用阿帕替尼，可适当 调整剂量；局部用药(B族 维生素和塞来昔布),联 合抗感染或抗菌药物
3级	严重皮肤变化(剥落、水  疱、溃疡、出血、水肿、 角化过度),明显疼痛 个入自理能力受限	暂停服用阿帕替尼；镇痛 处理和局部用药治疗；联 合抗炎症或抗感染用药  如果症状缓解，阿帕替尼 减量后继续服用；如果持 续存在和加重，停止服用 阿帕替尼

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5.展望

阿帕替尼在各种肿瘤中，如胃癌、肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、甲状腺癌 等肿瘤都有很好的疗效和生存获益，作为多种肿瘤的三线及以上治疗。手足皮肤反应严 重影响患者的日常生活质量，可能会出现无法耐受的不良反应，导致治疗减量甚至停止 用药，影响治疗效果和生存。因此，防治阿帕替尼相关HFRS 有十分有必要。目前，阿帕替尼相关HFSR的发病机制尚无定论，需要更进一步的基础研究来阐明。通过患者皮肤病理明确手足皮肤反应病理变化，才能更好的预防、治疗手足皮肤反应。[36]

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参考文献

[1]Torre  LA,Bray  F,Siegel  RL,et  al.Global  cancer   statistics,012   [J].CA  Cancer  J   Clin,2015,65(2):87-108.

[2]马锐，夏海滨.针对抗肿瘤血管生成的分子靶向治疗进展[J].细胞与分子免疫学志，2017,33(03):423-427.

[3]崔建东，张羽，王红治.阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].医学综述，2018,24(20):4016-4021.

[4]邓博，贾立群，李玲.靶向治疗药物多激酶抑制剂导致的手足皮肤反应研究进展[J].  中国药学杂志，2010,(23):1793-1796.

[5]朱丹，赵宏伟，赵健琦，徐静波.肿瘤分子靶向药物阿帕替尼的临床研究进展[J].  中国医院药学杂志，2017,(02):194-198.

[6]秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015,20(9):841-847.

[7]胡猛，刘星，刘静等，阿帕替尼治疗恶性肿瘤研究进展[J].中国老年学杂志，2018,38(19):4858-4861.

[8]LiJ,Qin   S,Xu   J,et   al.Apatinib   for   chemotherapy-refractory   advanced   metastatic   gastric cancer:results    from    arandomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase    II     trial.[J].Clin  Oncol,2013;31(26):3219-3225.

[9]Qin  SK.Phase  III  study  of Apatinib  in  advanced gastric cancer:a ran domized,double-blind,placebo-controlled         trial[J].Clin  Oncol,2014;32(15):4003-4011

[10]Fontanella  C,Ongaro  E,Bolzonello  S,et  al.Clinical  advances  in  the  development  of  novel   VEGFR-2    inhibitors[J]Ann   TranslMed,2014,2(12):123.

[11]Ebos   JM,Kerbel   RS.Antiangiogenic   therapy:Impact   on   invasion,disease   progression,and  metastasis[J].Nat  Rev  Clin  Oncol,2011,8(4):210-221

[12]段泽星，谢立群.VEGF 在肿瘤生长和血管生成中的作用[J].世界华人消化杂志，2010,18(27):2894-2900.

[13]崔建东，张羽，王红治.阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].医学综述，2018,24(20):4016-4021.

[14]Ko,J,et  al,The  effects  of  ZD6474,an  inhibitor  of  VEGF  signaling,on  cutaneous  wound  healing  in  mice[J].Surg Res,2005.129(2):251-259.

[15]Lacouture,ME.,REILLY  LM,GERAMIP,et  al.Hand  foot   skin  reaction  in  cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib.Ann Oncol,2008.19(11):1955-1961.

[16]杨晓红，满孝勇，郑敏.血管内皮生长因子受体在皮肤病中的研究进展[J].中国医学科学

院学报，2007(02):279-282.

[17]Lee,J.H,Chung  YH,Kim  JA,et  al,Genetic  predisposition  of  hand-foot  skin  reaction   after  sorafenib  therapy  in patients  with  hepatocellular  carcinoma.[J]Cancer,2013.119(1):136-142.

[18]Man  XY,Yang  XH,Cai   SQ,et  al.,Immunolocalization  and  expression  of  vascular endothelial  growth  factor  receptors  (VEGFRs)and  neuropilins  (NRPs)on  keratinocytes  in human     epidermis.[J]Mol    Med,2006.12(7-8):127-136.

[19]陆凌怡，赖慧颖，鞠强.舒尼替尼致手足皮肤反应1例[J].临床皮肤科杂志，2017,(02):130-132.

[20]Lejeune  FJ,Lienard  D,Matter  M,et  al.Efficiency  of  recombinant  human  TNF  in  human cancer  therapy   [J].Cancer   Immun.2006.6(6):6-23

[21]Giacalone  A,Montalto  G,Giannitrapani  L,et  al.Association  between  single  nucleotide  polymorphisms  in  the  cyclooxygenase-2,tumor  necrosis  factor-alpha,and  vascular  endothelial growth  factorA  genes,and  susceptibility  to hepatocellular  carcinoma.[J] OMICS.2011,15:193-196.

[22]Liu  JG,Zhao  HJ,Liu  YJ,et  al.Effect  of  selenium-enriched  malt  on  VEGF  and  several    relevant  angiogenic  cytokines  in  diethylnitrosamine-induced  hepatocarcinoma  rats.[J]Trace Elem  Med  Biol.2010,24(1):52-57.

[23]Jung  KW,Ha  E,Yu  GI,et  al.TNFalpha  promoter  polymorphism  is  a  risk  factor  for susceptibility in hepatocellular carcinoma in Korean population.[J]Clin Chim Acta. 2009;407(1-2):16-19.

[24]Dikov  MM,Ohm  JE,Ray  N,et  al.Differential  roles  of  vascular  endothelial  growth  factor  receptors  1  and  2  in  dendritic  cell  differentiation.[J]Immunol.2005,174(1):215-222.

[25]Yang,C.H,,et  al.,Hand-foot  skin  reaction  in  patients  treated  with  sorafenib:a  clinicopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibitor  therapy.Br [J]Dermatol,2008.158(3):592-596.

[26]Beldner  M,Jacobson  M,Burges  GE  et  al.Localized  palmar-plantar  epidermal hyperplasia:a previously undefined  dermatologic  toxicity  to  sorafenib.[J].Oncologist  2007; 12(10):1178-1182.

[27]Tsai  KY,Yang  CH,Kuo  TT  et  al.Hand-foot  syndrome  and  seborrheic  dermatitislike  rash  induced by sunitinib in a patient with advanced renal cell carcinoma.[J]Clin Oncol 2006; 24(36):5786-5788.

[28]Lai  SE,Kuzel  T,Lacouture  ME.Hand-foot  and  stump  syndrome  to  sorafenib.[J  ].Clin Oncol 2007;25(3):341-343.

[29]Eich  D,Scharffetter-Kochanek  K,Eich   HT  et  al.Acral  erythrodysesthesia  syndrome caused  by  intravenous  infusion  of  docetaxel  in  breast  cancer.Am[J].Clin  Oncol  2002;25(6):599-602.

[20]Gordon  KB,Tajuddin  A,Guitart  J  et  al.Hand-foot  syndrome  associated  with liposome-encapsulated   doxorubicin   therapy.[J]Cancer    1995;75(8):2169-2173.

[31]Gomez,P.and  M.E.Lacouture,Clinical  presentation  and  management  of  hand-foot  skin  reaction associated with sorafenib in combination with cytotoxic chemotherapy:experience in breast cancer.[J]Oncologist,2011.16(11):1508-1519.

[32]温英起.多激酶抑制剂索拉菲尼引起的手足皮肤反应[J].  药物不良反应杂志，2009,11(03):188-190.

[33]Porta   C,Paglino   C,Imarisio   I,et   al.Uncovering   pandora'svase:the    growing    problem of new  toxicities  from  novel  anticancer  agents.The  case  of  sorafenib  and  sunitinib  [J].Clin Exp   Med,2007,7(4):127-134.

[34]Manchen    E,Robert    C,Porta     C.    Management  of tyrosine  kinase  inhibitor-induced hand-foot  skin  reaction:viewpoints  from  the  medical  oncologist,dermatologist,and  oncology nurse  [J].J   Support       Oncol,2011,9(1):13-23.

[35]LIJ.zhao X.chen L.et  al.safety  and pharmacokinetics  of novel  selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN986D1 in patients with advanced malignancies[J].BMC  Cancer.2010.10(1).529,

[36]李嫱.中药手足平治疗及预防阿帕替尼相关手 足 皮 肤 反 应 的 前 瞻 性 临 床 观 察.北京中医药大学,2019.

' w' ~) k9 Q: ^( p; r7 Z$ S% s1 E往期文章

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