恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
, x" R! X/ o/ j2 {* X" K*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
; |/ W. q* W( ?*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
5 s$ h, O4 q' ]$ A% z) p. X: J- q结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
* s9 r0 c4 s2 j3 A  _& n5 l. I9 ^*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
+ t9 {, Z. A3 j' X6 P1 X' w*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
3 q8 W7 n, s% N6 S患者的具体分子概况
8 I0 ?" ~+ P; p6 k
4 B8 ~# ~2 Y8 Q# T2 w. k8 m24例颅外实体瘤患者的瀑布图
( v2 j" \4 F! `) H5 C2 a2 \" Z*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
+ f! k8 Q" l" \*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
- Z! K# C, @5 u* W' y*24位患者中位肿瘤降低了60％。
5 |" E6 o6 O, F2 V
' {5 u# [; X, p/ s+ h数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
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  J" N7 |! D3 {. v) Y% I颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。

剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
- x; \" |7 W2 M7 u$ _* r表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
2 b& j0 ?7 t$ c1 Z! H, V" q" C% H表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
* H$ Y/ N5 ]7 ~% q, N0 t4 ]副作用
( k0 t  b, z& k（ALKA-372-001或STARTRK-1）

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参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
" Z* J  f6 Z6 b  b' r! GA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.