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一线靶向药联用的最新研究进展

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57934 1 小曲 发表于 2021-8-23 18:07:07 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 天津河西区

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基础概念
6 ~' N/ L( m  N5 u. N- Y5 X5 Q
  • 非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80%
  • EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼);
  • VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等;
  • 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者;
  • PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。
  • OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。
    , N2 J4 A9 A- S6 B

    ; }+ |1 H4 d+ b# ^' e2 {& O" E& E
5 g. i9 f( W& x$ d4 t' s
前言

2 f$ s  X1 Z. L. Y; a* N3 F& W$ U' ?: j
靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。3 ^* w4 |& S3 F( ~: j

& Y  m* G2 I. c+ A& ^; r9 V: A
对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。
( s; g9 d- m6 z- u
但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。
( }0 g$ l% \6 Q- }9 e5 J% B
理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。

2 s9 p6 E( r0 c/ |6 l
这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。
3 W9 e; p8 G. S2 N  W3 z: T
以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。
/ c, w; H6 l, `0 ~
贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案?
, t, H2 x6 g: u6 E) e# ^) r
贝伐+特罗凯的过往临床(晚期或转移性患者)

6 ]) k# T. Q; o4 ?9 I

①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;& x2 c/ h/ c8 r$ g" U  \6 r

$ F+ B8 ?) q* [. x

②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利;

$ W& ~. v6 E0 Q1 S7 T

③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善;

* w) E9 A* p2 b( t9 t; H, c3 e5 L

④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;

- i. I! x% b$ k. n

⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。


6 y9 a$ H7 Z0 L2 k, O; N, z
吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究

3 l- h! d+ t( f% q' K( i
2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。
) a4 O' f8 m7 l
中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。. n" y/ i  g; a1 n! w
1.jpg
8 p7 `, I" d4 t
) `: x" ~; q3 ]9 p% G
01无进展生存PFS分析

! T1 l: f2 |: P# K
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/ j7 C. H2 t2 O
整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯

$ B9 F# v* V: W" w- S  m
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' X) }" Q' ~2 l0 z5 w
PFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R

" }7 r* n8 v$ G! }
试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。
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3 L; d) ^5 A$ a; M  G; D+ m8 w4 r) Q# V* [
与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。

$ J7 Q) b9 i3 V5 {
列表如下:
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! Z2 l: O& L9 q1 ~$ k
& [" u5 b0 x+ Y. e
02总生存时间OS分析
) a5 g+ [( G: [  f/ S+ a/ \0 c+ t
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/ L  z1 e0 j! A$ O1 a- |" |
exon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。, Z; B1 _5 G& k( [' T

/ J4 v+ a% E% @; j* U4 n- M
7.png
) o% _$ Z/ i4 u  X3 R/ ^9 D2 |5 G1 O
2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。
+ I/ l! l% f5 m/ p
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) A. l: {5 [) ^& L
图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。
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" {* F  {& q, h9 A
2 o' u, J) A% H# Z7 L) I
03相似的耐药模式

( t5 \& G( Q. v' r! `
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2 I5 r! ]  \) h+ f2 J6 k% U

1 `0 W* J8 Q) X/ W/ [$ c) j# j
联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。

2 C, N! g- Z8 U2 v( z% H
04耐药情况和后续的治疗机会
* l% {& b$ a8 G) X. A" s
两组人群的基线突变情况相似。

" I2 U9 X3 n. ?9 U! ]
对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。
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! D! A; ^0 j6 P- U

8 @7 B; m( W" D' v! ]' x. B9 D
与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。
5 n/ _, T- K+ ?0 X5 B$ J
NCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。
" c: K/ ?, J7 [* x- _+ r+ i
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。
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" c) f7 E/ O$ t% y5 ~
( X7 d- [* E, O/ x3 d; [
05生活质量QoL
5 _: I* c; a5 K3 t7 f7 K: k
与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。
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, D- Y( c1 T0 h7 ^  i

. q: R8 ^. G* w; _. T+ t
ARTEMIS-CTONG1509的临床提示

  |+ v. p3 y/ f' o' ?6 e
01一线贝伐+特罗凯有更好的无进展期PFS

! n, a/ Z. F5 d. ?8 ]
特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。
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! z8 S* c( H( h$ a! u9 K$ V( H- R7 L/ J" l0 y7 E& K) k, U! w
02不同突变类型,可能有不同的治疗策略
' G# ?) V" F6 T9 N
普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显);

+ v+ f5 p: F, z
也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得:
# p1 y3 |) b+ L# ~; q% S

个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同;


$ Y' a1 T& o% P7 @: B

②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。

15.jpg

* l7 g- ?& `: Q+ D: c
# h5 ], E. C" u* v, u3 d
03相同的耐药模式,可能不同的耐药机制
) e) p& t: p) o3 T3 \: u) t; m# c

①相同的耐药模式

7 b1 t+ R% S+ r; L3 X1 d

EGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;


# m7 l% \3 E$ a+ g) a

②可能不同的获得性耐药机制

9 c, f! }( R" ^' }

联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。
) V9 \- S3 P  \- |% a5 B, H; I

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% z! e6 t0 ~4 q4 i% ]
- R' u& X' A4 B$ Q  U
04特罗凯+贝伐的生存期OS没有优势
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2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。
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接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。
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05特罗凯+贝伐有利脑转移患者
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2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。
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本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。

  v" F& l8 }* N. d3 j3 f' V
其他提示) S' X  Y- l. [# O
- Y* a) L% h7 j  R5 L+ k, V( q
01主要的获得性耐药机制

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不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。

" L0 Y) u0 }# \- Y6 y
02应该注意联合用药的毒性反应
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虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。
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! {: A' I: r% f
6 i( S: Y5 U/ z3 l
03贝伐单抗的使用剂量

; O0 r/ n$ K) R& I6 v5 H* V4 `% x
临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中:
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①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢?

* T/ }8 w: h8 }+ q8 X

欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量;


2 U8 c7 _8 [3 B9 Q, p2 \* i

③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢?


; H/ Q6 y9 q3 A9 L& T3 `
04一线9291在亚洲人群中的优势较少

7 q$ r: ?* A1 w. h# d. J
针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。
% l' N: k" F. J# B! B. O6 d8 y, s
说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。

* x" }' k2 f% W+ j, r; @  I* ?7 s+ k
05看到和看不到的

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很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。

& Q4 W- ]( @  F" A1 `. y
结论9 \4 Y) p# Z: s: z

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一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。

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* w! x/ K$ Z% J' K+ r7 @

1条精彩回复,最后回复于 2022-5-3 14:03

阳光~  博士导师 发表于 2021-8-23 22:56:03 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 山东
学习啦,以前这点一直迷茫,总觉得即使获益几个月,但是病人和家庭整体承担的压力也很大,经常性折腾去医院多换几个月到底值不值

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