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PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

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13334 0 小曲 发表于 2021-12-20 09:38:22 |

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转载自:肿瘤新前沿
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与常规化疗和靶向治疗相比,近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1),PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性,发挥广谱抗癌作用,显著延长患者生存期。/ ]( t( b' x6 o. o
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目前,已有多种PD-L1抑制剂获批,PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点:最强用药梳理,值得收藏!研究证实患者PD-L1表达越高,其使用免疫治疗获益的程度越大,PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测?
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  u; v0 z+ r, D1 j. k: N
一、免疫组化检测

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PD-L1既然是蛋白质,PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平,因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法,在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。. H- d; q+ z$ H* G
2 ]! Y2 v+ F; F# Y8 t, L
目前获FDA批准得抗体主要有三种,Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。
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二、表达评价指标

( c. x3 F+ R7 S# u! R除此之外,临床中还定义了PD-L1表达的统计标准:TPS、CPS、IPS、TC、IC,这些分别是什么?如何计算?小编将逐一说明。4 l( V0 R& T3 K0 A1 m
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# P' o# _, ~- ^4 @: h例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个,肿瘤相关免疫细胞 100 个,PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个,PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。
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! L# q$ z: k( ~! `1. TPS=30/100*100%=30%
$ U1 n$ k) b+ Y
: A. N; Z0 J* z2 Y. J6 \4 ]* t( _' ~2. CPS=(30+10)/100*100 = 40
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3. IPS= 10/100 = 10%) Q% Y/ C7 I4 c
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01 TPS
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TPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标,在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中,帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ,这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批,因此TPS被推广认可。
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然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称,比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断,获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。
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需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义,但不同平台检测的敏感度不同的,不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1(22C3)在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳,而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用,需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。8 s2 R/ E% ~, j# J
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02 CPS
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除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1,从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关,CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。
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因此,联合阳性分数(CombinedPositive Score,CPS)比TPS 更加准确评价PD-L1,现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS,CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS
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CPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系,针对不同癌种来说,cutoff界值不同,目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:
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CPS≥1,复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJA)的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌(CC)的治疗;
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1 F( l1 g- [" z. s6 B) ^  nCPS≥10,局部晚期/转移性尿路上皮癌(UC)的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展,选取的CPScutoff值仍在增加,头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。: e' ]5 a/ O1 c2 M6 c1 U* q3 y
" Z5 A9 ]. ^& {, b
03 IPS
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单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况,引入IPS作为区分获益人群的指标。例如,罗氏Tentriq™(Atezolizumab)在尿路上皮癌和肺癌(Poplar)、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌(Atlantic)临床研究均用了IPS指标。
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三、PD-L1抑制剂评分举例
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四、展望

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目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平,2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术,通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况,以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。
3 w' q% v+ d- F
2 ~5 ^5 I: s& J- z研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel,其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点,PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性,Kappa值为0755。
5 K* x; H5 u* h' A1 |: n  k! F% w, H" K: B, ~
这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前,研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用,期待进一步的验证结果出现。同时,我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。
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" B8 O# O! O9 ~7 x% x% _1 B
参考文献

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; A; R/ o) |( q% s: l
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% ~0 W) x7 f$ v5 }4 I
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3 e! ]: d1 f0 ~4 x
, I/ }' S: f9 S9 t" r4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
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' g) C* M1 b% G6 `- m& c7. 2019ACRR 摘要) W- @/ H7 C5 h  Z; s, ^
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