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作者:许柯
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1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了,于是他开始不断探究其发生的原理,从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕,而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。+ Z; J1 {7 U8 N1 G( c8 l
: K- S- P; d' ~$ y* m' r经过了百年多的发展,免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一,市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
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8 P) N! u: E' x: B1 o然而对于初次面对肿瘤的患者或是想要尝试免疫治疗的患者,可能对于免疫治疗缺乏足够的认识,对免疫治疗的认知大抵停留于“120万一针”可以迅速消灭肿瘤的神奇疗法。但无论如何,在免疫治疗前我们都应该更加了解免疫治疗,知己知彼方能百战不殆。
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& l5 B1 u( [, L6 ^为此,我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍,以小见大来整体了解一下免疫治疗。1 C5 L# D. h6 M
1 Y1 U% @& E6 u" \5 O一、什么是PD-1和PD-L1? 9 N. r2 U* _" A. P
我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统,它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵,也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理,对于癌细胞也同样如此。也就是说,我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢?是免疫系统的杀灭能力不足吗?& c0 e% I E0 Q. ^
6 Y$ |$ |& J9 h( k: O5 A! F显然不是,我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的,但肿瘤细胞实在是太狡猾了,它不仅会隐藏自己,让可以清除它的T细胞很难发现它,还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此,想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选,一是让T细胞重新找出肿瘤细胞(CAR-T疗法);二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞(免疫检查点抑制剂)。
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免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后,免疫细胞开始执行消杀任务,但为了让它们的活化水平保持在正常范围,让车不要开得太快造成不必要的伤亡,就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点,让免疫细胞彻底刹车,不再前行。为了让车(免疫细胞)重新出发,就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。% \" z! D( A3 H- N/ ^: \
) O* f/ C" @$ I% y2 o! GPD-1(抗程序性死亡蛋白1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合,而两者结合的结果就是导致T细胞刹车(失去攻击癌细胞的能力),而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1(程序性死亡受体-配体1)。因此,想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法,一是阻止PD-1,二是阻止PD-L1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
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& V0 i* N1 g! M二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? * t9 E. W0 p& n3 `
以肺癌治疗为例,在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭,第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙,使肿瘤患者的治疗出现巨变;第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批,而这次改变直接让肺癌患者的5年生存率提升了6倍(化疗时期的历史数据:5年生存率大约为5%;免疫治疗单药的一线数据:根据目前研究5年生存率约为30%)。& y# t/ Q' V, [/ r, N
! f5 C5 C1 ^$ A& L以研究帕博丽珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例,305位PD-L1高表达(TPS≥50%)且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200 mg Q3W)及化疗组。结果显示,帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HR 0.62(95% CI,0.48-0.81)。
9 L8 g% V8 S/ s! mKEYNOTE-024 OS数据
% M6 _. Y- y. B3 Y可以看到,即使是在化疗技术明显提升的今天,免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的,可见免疫治疗惊人的治疗效果。 E& H& f; R. v& f/ w0 j
4 I1 d: n! c5 }0 {& A2 G此外,例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果,并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。7 z2 B! U1 l4 n9 R# N
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在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出,《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。% O! o8 g/ {' P$ R' b# N) l
双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率
) r3 }6 a+ c* G8 n* x- _1 t三、PD-1/PD-L1的适用人群 3 ]: c% B/ C# N1 {8 y5 [, L& y& R
根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理,抗肿瘤疗效具有广谱性,因此适应症是比较广泛的,临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者,还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。6 f7 h; S2 i j2 k7 D
% j! v* c9 r3 @9 X2 x1 V2 ]! y目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
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此外,在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此,目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。% }7 ~* t5 ?$ U/ g( i8 f J
2 j) Q r2 Y9 Z7 m) v当然,即使是适应症相符的患者也并非全部都适用于免疫治疗,在免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物,再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。# P3 R) x8 n: U+ f" \0 x0 u
( p& ~. w+ o* |# a: F9 a* L- n四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别
1 b; a* j9 w2 M! b由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同,所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究,我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看:PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1,两者在安全性方面没有明显区别。- h* o* C' X3 f" V% x( Q
/ D6 A% r6 B1 s, T& x h7 w简单来说,PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别,选择适合自己的就可以。1 ?( K& }, K* n' t6 y
- t6 I5 m9 @( ~五、国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂信息总结 国内已上市的7款PD-1产品 国内已上市的3款PD-L1产品 PD-1/PD-L1产品价格及慈善项目汇总
( ]$ ?, l$ c8 W, Q# l9 @ J# o0 g六、总结 , O" \6 \8 j$ Z m5 m8 M" m: V4 F
从发现至今,免疫治疗经过了100多年的发展,在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟,越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性,并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下,PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力,为更多患者带来治疗的希望!
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这也不免让我们期待,也许在100年之后会出现更优于免疫治疗或靶向治疗的新的肿瘤治疗法方式,实现晚期肿瘤都能治愈的愿望。
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