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作者：seacat ) I3 V0 l" g/ d4 Z! u3 c
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基于CheckMate-816研究和IMpower010研究，纳武利尤单抗和阿替利珠单抗分别成为首个获批用于非小细胞肺癌新辅助治疗和辅助治疗的免疫治疗药物，由此早中期非小细胞肺癌也进入了免疫治疗时代。 , U- T, J6 G. F/ M% a7 q
然而上述两项研究仅分别探索新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的疗效，免疫治疗贯穿新辅助治疗和辅助治疗能否进一步提高疗效仍有待解答。
+ } z6 J/ H1 ~5 I [最近举行的AACR 2023大会上，首次报道了“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的III期研究AEGEAN的中期分析结果：II-IIIB期，且EGFR/ALK阴性的非小细胞肺癌患者，术前度伐利尤单抗联合含铂化疗新辅助治疗，术后度伐利尤单抗单药辅助治疗，相比化疗和安慰剂，可显著提高病理完全缓解率（pCR），并显著延长无事件生存期（EFS）。 9 ?$ p3 ^% g* J4 ?0 j' v: g
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AEGEAN 研究（NCT03800134）是一项随机、对照、双盲、国际多中心 III 期临床试验，评估无EGFR及ALK突变的可切除 IIA - IIIB（N2）期非小细胞肺癌患者使用度伐利尤单抗（PD-L1单抗）进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。这种贯穿手术前后的免疫治疗模式也被称为“夹心饼”式治疗。 1 M4 G3 f; O$ {* t, i7 h
研究入组患者，1:1随机分配至试验组和对照组。试验组治疗方案为：新辅助治疗度伐利尤单抗1500mg+含铂双药化疗，每3周一次，持续4疗程，辅助治疗为度伐利尤单抗1500mg ，每4周一次，持续12疗程；对照组治疗方案为：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗为安慰剂。
2 j! m0 d5 ^9 T; h, U' ^两组基线在疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助化疗铂类药物的选择基本相似，III期患者占比较大，约为70%，III期N2患者占比接近50%。70%以上的患者选择卡铂化疗，亚裔患者占比40%左右。
+ A7 U" k8 V, V4 L# [. F5 K1 w图一 AEGEAN研究基线特征
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8 K1 o+ O# ]- p2 X4 ?在新辅助治疗阶段，试验组和对照组分别有100%和99.2%的患者接受治疗，其中完成4周期化疗的患者分别为84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤单抗/安慰剂的患者分别为86.9%和88.5%。 4 P0 i$ ?7 G8 l; K% j, m% w* \ a* n, c# }
在手术治疗阶段，进行手术的患者分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，这其中R0切除率分别为94.7%和91.3%。
% j) A. V A. j2 `9 |在辅助治疗阶段，进行度伐利尤单抗/安慰剂治疗的患者分别为65.8%和63.4%，其中完成治疗的患者分别为24%和21.1%，停止治疗的患者分别为18.6%和18.7%，正在进行的患者分别为23.2%和23.5%。
) @2 N$ o8 ?) k1 `从上述数据可见新辅助度伐利尤单抗相比对照组并不影响患者完成手术，且R0切除率（切缘阴性）有所提高。
% Y ~' {3 E- N1 \. [: W2 S图二 AEGEAN研究各治疗阶段治疗完成情况4 a4 Z9 X- @: H& t( @; ~* i
: e! l; ?$ r4 q" w1 n$ A独立盲法评审委员会评估的EFS成熟度为31.9%。试验组和对照组的中位EFS分别为未达到（NR）和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88; P=0.0039)，24个月EFS率分别为63.3%和52.4%。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1 表达水平如何，均能观察到EFS获益，且EFS获益随着PD-L1表达增加而在数值上增加。新辅助不同铂类药物均观察到EFS获益，顺铂的EFS获益较卡铂数值上更大，但统计效力不足以比较两种药物的差异。 $ ~7 \0 }& h5 C- P( p- g
图三 AEGEAN研究EFS曲线，蓝色为实验组，红色为对照组
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图四 AEGEAN研究各亚组EFS获益分析，数据点偏左代表试验组获益大9 R7 p1 S3 @, A: t( X5 z
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图五 图左为新辅助化疗为顺铂的EFS曲线，蓝色为试验组，红色为对照组；图右为新辅助化疗为卡铂的EFS曲线，蓝色为试验组，红色为对照组+ w+ t8 S( Y+ U1 e% k
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试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（95%CI 8.7-17.6），P=0.000036;主要病理缓解率（MPR）分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（95%CI 8.7-17.6），P=0.000002。而且各亚组pCR均有获益，pCR获益随着PD-L1表达增加而增加。卡铂的pCR获益较顺铂数值上更大，但统计效力不足以比较两种药物的差异。 , D I2 v7 j4 {5 i y
图六 病理缓解情况，蓝色为试验组，红色为对照组2 v3 b5 ]# d, b G' E8 l
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7 M5 R) P; [8 b# P. T图七 各亚组pCR情况，最右边为试验组和对照组的pCR差异值
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* ?5 d k) w# w0 U0 A+ n: d安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，试验组与对照组所有不良反应的发生率分别为96.5%和94.7%，其中3级和4级不良反应发生率分别为42.3%和43.4%。
2 B/ ^& f# [9 u* T( W: f, w与治疗相关的不良反应发生率分别为86.5%和80.7%，其中3级和4级治疗相关不良反应的发生率分别占32.3%和33.1%。治疗相关不良反应导致死亡的比例分别为1.8%和0.5%。 9 v% N7 }+ w- b4 N
与免疫相关不良反应发生率分别为23.5%和9.8%，其中3级和4级免疫相关不良反应的发生率分别为4%和2.5%。肺炎发生率分别为3.8%和1.8%。两组之间常见不良反应发生率相似，与既往已知不良反应谱一致，主要是化疗和手术的不良反应。
# a# ^$ D5 P0 O图八 安全性汇总! ~0 o) W2 s4 Z( S
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. O) ]& v6 h# v, n图九 不同不良反应发生率' L1 I H* q; n! u+ Q
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围手术期免疫治疗目前已有大量的研究，治疗模式主要是术后的辅助免疫治疗和术前的新辅助治疗，也有结合新辅助治疗和辅助治疗的“夹心饼”模式。哪种模式更好呢？
0 j1 e$ r' s0 H$ r$ l新辅助治疗和辅助治疗有各自的优势，
4 r' n0 O" o, p对于辅助治疗， （1）患者可更快接受手术， （2）术前避免了全身治疗带来的不良事件风险， （3）有更充裕的时间来调整全身治疗方案， （4）全身治疗前有充分的时间帮助患者术后康复。
# i) U. b) P4 H5 q6 b" V- c新辅助治疗的优势似乎更多， （1）提前干预微转移灶； （2）患者可能有更好的依从性； （3）诱导肿瘤降期，减少手术切除范围； （4）有利于肿瘤切除，提升R0切除率； （5）可以更准确地评估肿瘤对全身治疗的反应； （6）可更好地研究肿瘤的生物学行为和对治疗的反应； （7）由于新辅助免疫治疗时原发肿瘤的存在，可使肿瘤释放更多的新生抗原，起到原位疫苗的作用，达到更好的免疫治疗效果，使肿瘤更难以克隆演进逃避免疫系统打击。
8 E5 ]% `: ~+ H. w0 O- N9 s. b下表汇总了已公布主要结果的围手术期免疫治疗的随机对照II、III期临床研究。
: k" W' F1 \8 _& W图十 已公布主要结果的围手术期免疫治疗随机对照临床研究
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; V$ Y1 g1 ~ I3 M! g# q% h从上表可见似乎新辅助治疗的获益更大，当然不同研究入组的患者差异较大，比较的结果应该谨慎看待。
4 k) \0 g2 s, d4 `至于“夹心饼”模式能否比单纯新辅助治疗获益更大呢？从上表也无法得出明确的结论。从现有研究看新辅助免疫治疗后达到pCR的患者预后更好，这些患者能否免去手术后的辅助治疗呢？
! J3 \- _$ e/ B a; K/ v3 M此外ctDNA也是预测疗效和预后的重要工具，不论是治疗前ctDNA阴性还是治疗后ctDNA的清除都预示着更好的预后，这些预后良好的患者是否能免去辅助治疗，甚至新辅助免疫治疗获得pCR后能免去手术，以放疗代替？
0 ]/ M7 K8 J- @( p2 h1 a总之，围手术期免疫治疗目前没有一个适合所有患者的最优模式，未来应该根据ctDNA的变化和对治疗的病理反应，根据患者的状态选择合适的治疗方案。
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参考文献 [1] John V. Heymach, David Harpole, Tetsuya Mitsudomi, et al. CT005 - AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC. Presented at AACR 2023. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10920
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