依西美坦不良反应难受，能否少吃几天？

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作者：seacat

内分泌治疗是早期激素受体阳性（HR+）乳腺癌术后辅助治疗的主要手段。术后辅助内分泌治疗往往需每天服药持续5年甚至10年，频繁服药的不良反应可能使患者难以耐受，影响治疗的依从性。能不能降低服药频率，但保持药物的作用还能降低不良反应呢？JAMA Oncology报道的一项“短平快”的2b期研究发现与每天口服25毫克依西美坦相比，每周3次的降频方案表现出非劣性的疗效。

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通过雌二醇浓度间接比较不同给药方式疗效

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芳香化酶抑制剂（AI）可以降低HR+女性乳腺癌复发率，而在预防复发的辅助治疗中，由于不良反应很多女性难以坚持AI治疗。因此，需探索能够用于预防复发的最小有效剂量。因为辅助内分泌治疗长达5-10年，JAMA Oncology报道的这项研究采取了一种“短平快”的研究方式，只比较术前4-6周不同频次AI给药后血清雌二醇（主要的雌激素类型）浓度，无需随访整个漫长的辅助治疗疗程，因此能较快得出研究结果。由于AI预防复发的原理是降低患者体内的雌二醇浓度，比较不同频次AI给药后血清雌二醇浓度，就可以间接比较不同频次AI给药的疗效。

这项多中心、术前、双盲2b期随机临床试验于2017年2月1日至2019年8月31日，筛选了0～II期患有雌激素受体阳性乳腺癌、适合乳房手术的绝经后女性患者。按照1∶1∶1将患者随机分为3组，连续4～6周给予不同频次的依西美坦（25mg，口服）治疗。依西美坦为常用的AI。

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主要研究终点为血清雌二醇浓度变化，通过首次和末次就诊时采集血液样本，由美国国家癌症研究所集中通过固相萃取液相色谱串联质谱法测定，预设雌二醇非劣效百分比变化界值为-6%。次要研究终点包括Ki-67、孕激素受体、性激素结合球蛋白、高密度脂蛋白胆固醇及毒性反应。

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每周三次给药与每周一次给药差异在2%

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研究共纳入180例女性患者，每日1次（n = 55）、每周3次（n = 56）、每周1次（n = 60）依西美坦队列的中位年龄分别为66（60 ~ 71）岁、63（60 ~ 69）岁和65（61 ~ 70）岁。其中，171例患者完成治疗并提供血液样本。

在 ITT 人群中（意向治疗人群，即同意参与试验治疗的所有患者），根据血清雌二醇的平均变化百分比，每日1次、每周3次和每周1次组患者的血清雌二醇降低（SPE法）分别为-89%、-85%和-60%；每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为-3.6%（非劣效性P = 0.37）。

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在依从受试者 (n = 153；完成治疗剂量≥80%并提供血液样本）中，每日1次、每周3次和每周1次组患者的血清雌二醇降低（SPE法）分别为-91%、-92%和-69%；每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为2.0%（97.5%置信区间下限：-5.6%；非劣效性P = 0.02），表明在依从受试者中，每周3次给药非劣效于每日1次给药。

图一 A为ITT人群每日1次与每周3次（深蓝），每日1次与每周1次（浅蓝）给药后雌二醇变化百分比

     B为依从受试者每日1次与每周3次（深蓝），每日1次与每周1次给药（浅蓝）后雌二醇变化百分比

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Ki-67代表肿瘤细胞增殖速度，在ITT人群中，每日1次、每周 3 次和每周1次给药组间，基线调整后的 Ki-67 百分比绝对变化中位数分别为-7.5%、-5.0% 和-4.0%，显示组间无统计学显著差异（ 每日1次 vs 每周 3 次，P = .31；每天1次 vs 每周1次，P = .06）。在依从受试者中，Ki-67分析结果也相似。

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不良反应方面，总体而言，治疗耐受性良好，共报告 358 例不良事件（255 例 [71%] 为 1 级）。 3 组之间的AE未检测到统计学上的显著差异。患者对更年期症状的感知在组间没有临床差异。

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总结

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JAMA Oncology报道的这项研究显示每周3次依西美坦给药和每日1次给药，在降低雌二醇浓度方面没有明显差异，提示两种给药方式的疗效可能没有明显差异。不过这项研究没有显示不同给药方式在不良反应方面有明显差异，那么降低依西美坦给药频率至每周3次能否减少不良反应，提高治疗依从性还是无从证实。
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这也是这个“短平快”研究的限制，样本量较小，随访时间也较短，有些差异看不太出来。不过无论如何，从短期疗效看，降低依西美坦给药频率至每周3次影响不大，对于不能耐受依西美坦不良反应患者，短期降低给药频率是可以考虑的。

参考文献

[1] Serrano D, Gandini S, Thomas P, et al. Efficacy of Alternative Dose Regimens of Exemestane in Postmenopausal Women With Stage 0 to II Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Mar 23:e230089. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0089. Epub ahead of print. PMID: 36951827; PMCID: PMC10037202.

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