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作者:seacat
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过往雌激素受体(ER)表达>1%即定义为ER阳性,但近年来研究发现ER表达在1%~10%的乳腺癌,其生物学特征与ER阴性相似,虽然也能受益于内分泌治疗,但疗效较ER高表达差。因此各国指南近年均新增了ER低表达乳腺癌分类以利个体化治疗。
1 }6 x6 R9 P7 P; J7 ? U最近举行的ESMO乳腺癌大会报道,原发ER低表达乳腺癌预后较差接近三阴乳腺癌,而复发后转为ER低表达同样预后较差,好在大会上也有好消息,T-DXd(DS-8201 德曲妥珠单抗)治疗ER低表达且HER2低表达乳腺癌同样有效。 & @! C9 F' k0 y* G6 @4 i7 R, R
ER低表达约占ER阳性患者的5%, 比高表达患者更年轻,分期更晚
/ d+ {5 A9 f2 m( k/ T R既往ER表达>1%定义为ER阳性。Viale等根据ER表达量进行亚组分析发现,ER为阴性、ER为1%~9%、ER≥10%三类患者的无病生存期(disease-free survival,DFS)差异具有统计学意义(P<0.05),仅以1%作为ER阳性界值预测内分泌疗效尚有不足,尤其是ER低表达患者。ASCO/CAP指南(2020年)、晚期乳腺癌国际共识指南第五版(ABC5)、中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2021年)将ER表达在1%~10%定为ER低表达(弱阳性)。
0 A* `; C5 C( U: n% x4 Y9 A% }在韩国的研究中,纳入5930例乳腺浸润性导管癌或小叶性癌患者,ER低表达约占2%。在中国ER阳性/HER-2阴性患者的小样本中,ER低表达占5%。
: g1 @3 c( {( @6 M% O图一各大指南的ER表达分类
S2 o' y: n2 d" H: n研究显示ER低表达较ER≥10%患者的年龄更小,分期更晚的比例更高(临床分期Ⅱ vs. Ⅲ期为61.6% vs.43.7%);与ER阴性相比,ER低表达分期更早。一项欧洲的研究发现,ER低表达较ER阴性患者的导管癌比例更少,组织学分级G3期更少,Ki-67表达更低。另有研究显示,ER阴性较ER低表达患者的分化更差。从病理特征看ER低表达比ER阴性好,但又比ER高表达差一些,那这些特征是否影响预后呢?
9 E& k7 Y. U& V: U- Z) h/ M1 XER低表达预后比高表达差,与ER阴性相近
* B1 ~( V$ Y2 y! `/ W* w3 e+ |& P2018年一项荟萃分析显示,ER低表达乳腺癌患者较ER阴性有更佳的5年无疾病生存期(DFS)和总生存期(OS),但相对ER≥10%,ER低表达乳腺癌者的内分泌治疗效果差。 2021年一项荟萃分析显示,ER低表达比ER高表达患者有更高的病理完全缓解(pCR)率(24.8% vs. 8.3%),但与ER阴性患者的pCR率相近,与ER高表达相比,ER低表达乳腺癌患者的DFS和OS更差,而ER低表达与ER阴性患者的预后相近。 * r1 }1 B. W0 E5 x
图二 ER低表达患者预后研究 * P- Y0 |5 Y5 \
上述研究主要是探讨原发ER低表达乳腺癌预后,那么复发后由ER高表达转为ER低表达是否预后更差呢? ) d8 ]# G7 o6 d z# O4 G9 t& o6 ~
ER高表达复发转低表达,预后最差
" O! V" s' Z" k/ \9 N. Z2023年ESMO 乳腺癌大会报道一项回顾性研究,纳入来自两个中心的877例乳腺癌复发患者。根据ER、HER2状态分类,分为三阴性(ER=0%、HER2-0/低)、ER低表达(ER=1-9%、HER2-0/低)、管腔型(ER=10-100%、HER2-0/低),HER2阳性。研究分析不同类患者的总生存期 (OS) 和复发后生存期 (PRS) 。
# D% a% y0 j5 k3 u" m研究结果显示,ER 低表达的比例在原发性乳腺癌中为 3.2%,在复发时为 2.9%。在评估原发性乳腺癌类型的预后影响时发现,三阴性和 ER低表达相似,与管腔型和 HER2阳性乳腺癌相比均有着明显更差的预后。具体而言,各类乳腺癌的中位 OS 为:三阴性 68.6个月,ER低表达 47.6个月,管腔型 125.4个月,HER2阳性 121.4个月,p<0.001。PRS 分析结果也与OS相似。
2 C4 V, S# H6 J h+ M9 d8 k在复发时,6.4% 的三阴性、2.5% 的管腔型和 1.9% 的 HER2阳性原发性乳腺癌病例转变为 ER低表达,总体转变为 ER低表达的比例为2.8%。在管腔型乳腺癌患者中,那些在复发时转化为 ER 低表达的患者表现出最差的结果,与复发时维持为管腔型或转化为三阴性或 HER2阳性的患者相比,生存期更短。具体而言,中位 OS为:维持管腔型134.7个月,转化为 ER低表达 54.4个月,转化为三阴性 80.4个月,转化为 HER2阳性 129.9个月,p<0.001;中位 PRS为:维持管腔型51.4个月,转化为 ER低表达12.4个月,转化为三阴性29.6个月,转化为 HER2阳性44.4个月,p<0.001。 ! ^: v1 j1 J4 T' B7 t( C
研究人员推测管腔型乳腺癌复发时转为ER低表达预后最差是因为这类患者较少接受三阴性乳腺癌的疗法。 ; Z( Q5 q: K% l
T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌, ER低表达或阴性均同样获益
8 l3 V. X+ b8 O3 J9 K0 n/ kDESTINY-Breast04是一项随机、对照、开放标签、多中心III期临床研究,旨在比较T-DXd(5.4 mg/kg)与医师选择的化疗方案(TPC:卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)在HER2低表达(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)、不可切除和(或)转移性乳腺癌中的疗效和安全性。2022年ASCO大会已经报告了DESTINY-Breast04研究中总体人群的疗效和安全性数据,结果喜人,T-DXd在总体人群中的疗效明显优于化疗。2023年ESMO 乳腺癌大会则公布了该研究针对ER IHC 0-10% 亚组队列的探索性分析结果(数据截止日期:2022年1月11日)。
$ V1 y) ?4 \. j7 t亚组分析共纳入110例ER IHC 0-10%乳腺癌患者,其中58例为ER阴性(IHC 0%),52例为ER低表达(IHC 1-10%)。在ER阴性和ER低表达队列中,T-DXd组既往在转移性疾病阶段接受过一次化疗的患者比例分别为40%和60%。
/ v8 L4 y% Z# ^1 @4 M图三 患者基线特征 , y" R; l' n4 j2 o1 m
研究结果显示: : V( W' |8 y! e) O G
ER阴性患者:T-DXd组的中位无进展生存期(PFS)为8.5个月,是TPC组2.9个月的近3倍(HR=0.46,95% CI 0.24-0.89),降低疾病进展及死亡风险高达54%;
7 B! w; E8 |" HER低表达患者:T-DXd组的中位PFS为8.4个月,超过TPC组2.6个月的3倍(HR=0.24,95% CI 0.12-0.48),降低疾病进展及死亡风险高达76%。 * Z0 B7 O( n, i) R3 x7 k
图四 ER阴性和ER低表达患者的PFS曲线,蓝色实线为T-DXd组,虚线为化疗组 ! d: d( A5 u D& W' C
ER阴性患者:T-DXd组的中位OS为18.2个月,超过TPC组8.3个月的2倍(HR=0.48,95% CI 0.24-0.95),降低疾病死亡风险高达52%;
0 T+ U# y0 t4 n7 a. R7 B0 YER低表达患者:T-DXd组的中位OS为20.0个月,是TPC组10.2个月的近2倍(HR=0.35,95% CI 0.16-0.75),降低疾病死亡风险高达65%。 3 k4 U) c# j7 a4 a. L3 h
图五 ER阴性和ER低表达患者的OS曲线,蓝色实线为T-DXd组,虚线为化疗组
8 D+ c; \& c1 }* H. q7 VER阴性患者:T-DXd组的客观缓解率ORR为50.0%,是TPC组16.7%的近3倍; * s; c _7 P4 b& W
ER低表达患者:T-DXd组的ORR为57.1%,而TPC组仅5.9%,T-DXd是TPC组的近10倍。 2 e( M. e# P3 q8 S3 z: U
图六 ER阴性和ER低表达患者的ORR,蓝色为T-DXd组,灰色为化疗组 0 |7 ]+ v- }* F5 U5 k( u
在ER IHC 0-10%患者中,T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月,TPC组为3.5个月。总体安全性结局与既往报道的总人群分析数据一致。最常见的任何级别治疗中出现的不良事件(TEAEs;任一组中≥20%的患者)为恶心、呕吐、疲乏、食欲下降、脱发、便秘、贫血、腹泻、转氨酶升高、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低。T-DXd组和TPC组分别有40例(53.3%)和24例(75.0%)患者发生≥3级TEAEs。 e# S+ _+ f4 `# d
总结,ER低表达是ER阳性乳腺癌的一种类型,不同于ER高表达,内分泌治疗疗效较差,与三阴性乳腺癌具有更加相似的临床病理学和分子生物学特征,预后较ER高表达乳腺癌差。目前针对ER低表达乳腺癌的治疗方案较少,DESTINY-Breast04研究的亚组分析为ER低表达同时HER2低表达乳腺癌治疗提供了更多证据。
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参考文献 [1] 郑方超, 袁芃. 雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(11): 588-592. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220309 [2] F. Miglietta1, D. Iannaccone,et al. ER-low breast cancer: evolution from primary tumor to relapse and prognostic impact. 2023 ESMO BC. 211P. Annals of Oncology (2023) 8 (1suppl_4): 101223-101223. 10.1016/esmoop/esmoop101223 [3] Cameron DA, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10% metastatic breast cancer (mBC). 2023 ESMO BC. 192MO. 7 b4 S' C% U0 @' c/ P: b
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