本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 " i! x+ n: p: t
, v: o5 ^& ~- q5 M' H心脏标志物的分类及临床应用咨询. O$ g, \, c7 A" T
一、概述
. z& z8 J, K6 z0 _1 c+ f; Z(一)常见的心血管系统疾病
/ ^' r2 a& [8 A% I 1.冠心病, L& h9 Q! V7 ]$ C8 c v
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.% O/ s, F5 E, @8 Z2 {5 }% l
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死7 W6 F% X7 D( F! i4 O
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。/ `# q& l5 F7 j
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。# M6 W. f% Q" V& h5 K# t
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。' v- n F# k7 R
 2.心肌疾病3 r8 |+ _3 }0 Q
 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
$ I1 @% m {% ~; Z7 O7 r3 A& y( Q6 g, L 心肌病:心肌的扩张,纤维化等9 R1 @: n* S2 S6 J7 s
 3.心力衰竭
6 U7 u" `% L1 N% Y 急性左心衰:肺水肿8 [, D0 h% ]7 J0 U3 v
 慢性充血性心力衰竭
# r1 y) \$ G& C* r! i(二)心脏标志物的种类! u. S4 F) q" \, H) o( L* U
 反应心肌组织损伤的标志物
, `* T }: w y6 K2 _ 了解心脏功能的标志物7 u" S$ w) X- m6 c7 `1 J
 心血管炎症疾病的标志物
- B1 G2 i2 w: |1 b: ~1 @3 N
8 L6 G, Q7 B8 V8 x0 x$ H. d4 Z
二、心脏标志物及临床应用, H* `! q/ N2 D& q% M1 e
 (一)反应心肌组织损伤的标志物- ^" e0 W: B; O" s5 t
1、基本概念3 d3 q/ k9 n3 @/ ~, e4 L: Q
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)4 {! ~/ O0 j) l7 p# N: X% _2 N2 e" }
 Found only in tissue of interest
: t; y' _! D$ S High gradient allows early detection* |6 A' N) {" v
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease: t J, E% Q, L/ J' K4 D
 心肌组织损伤标志物的定义0 c2 Y* O. }' |6 h3 ]1 \& s& j
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。7 s& J; R! V( s6 m. w4 w ~, J4 D
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
! m% @% {& y% V4 L5 ]& b4 g; _1 M2、心肌损伤标志物的临床应用
! _1 M+ \/ v. i2 ]( k! K& xⅠ、传统心肌酶谱的评价' I( z6 [% o% I. W& c- I- x
 AST(门冬氨酸转移酶):
6 {, Z, Q$ |2 Q! H 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
& D, f1 W8 y) [3 h H2 [ 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。) V$ \) }9 K1 I3 m( T1 _5 H9 e
 LDH(乳酸脱氢酶):
9 b) T- A2 P# C 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
# y7 s7 d% w: l& R6 `7 G2 J LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:. ?4 f, m+ n# c1 { D2 s, l
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
; p$ ?! ?8 v( T ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。
n& r! ?3 b6 F, K x1 [/ R; j/ P LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
" n7 U* D9 X# m: p2 c" o ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
! a/ y* m8 c) C8 N 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
, g: ~! B) z* Q7 A+ S3 g4 {( {
4 A9 x9 M4 \, k/ T3 aⅠ、传统心肌酶谱的评价; B8 F- \, R" f
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)) I, E Y3 Q4 K0 ~
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
+ }3 F8 p% f2 {$ H. X0 Q1 w1 N$ aAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。: s$ M% ]/ @) S3 I% V' p) T8 ?
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
( W! X+ M2 k- j7 ^% C6 c/ D在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 1 X7 L n, p$ i- A- E
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。* x- O3 ^! v, L3 r
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:8 W0 V6 D9 G4 `/ Y g1 p
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。4 O* R* i( x7 D& X7 e6 t
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
7 ^5 H0 `& O# }! B3 f ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
f/ m" d6 {' y/ F ~Ⅱ、肌红蛋白
/ p8 j. X0 w' V+ p- D. S. y7 E肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。5 r: P7 q D+ M5 t
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 ) ?- V3 t/ {0 u* Q" R4 D& ~
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
9 {4 d* l2 G9 N: @3 N①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。- [+ F$ l; G7 q) ]/ j8 R
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。/ U8 ~5 L' c9 v" |$ y0 p
Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位& ]! F6 ~3 a! y- ?
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为: s; S) B" x; ]5 ^* \
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。% B: P7 O% L* k
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
3 x2 C: v/ `, P5 e; j! {$ c' m$ R 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
3 F9 X1 Q4 W& K5 C4 B: p cTnI、cTnT的优点:1 B2 k8 B' d; } x( X, {' n# U
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。 s" c+ s8 n% p u5 ?' g
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
: @" Y4 r$ s \ 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。5 f; [: e7 t4 `$ q* [( v
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。6 c* f) K% v; g' B& A
 cTnI、cTnT的缺点:
* X5 A5 Q. u' C A; { h 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。# j0 l3 }5 b) ~6 v0 @/ ^& b0 O
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
+ \' A! H0 g2 c( a5 U3 e- Z& uⅣ、研究中的新标志物1 Y. w7 j: }% `' x2 q0 J
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) 1 u; R; I" T5 U* g
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 - u' e1 _' [0 q
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。5 t2 [& u8 c4 ]
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
7 O& c9 t8 _( @# }) S$ o: g+ p——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
, I7 d4 F' h" p+ a5 `- s7 B* l 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
, _# h! ~+ h( [生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。/ ^* i3 B3 c% y9 K b& d
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。" @/ Q- }: L% b; S9 w
Ⅳ、研究中的其它新标志物+ N/ W% Q8 S3 a4 \0 f' Z; X
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
: ]+ b y' o& }7 Q2 T 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
7 z$ O0 u" Z( Y4 |$ ?% o# g& f% |2、心肌损伤标志物的临床应用3 n- l( B1 F5 z0 x( P5 Y$ z( \
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则$ C6 Q1 K% O; V( o
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
6 ^, t* p' k& X( \ ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。; j. j/ Q. q8 ]9 c4 P
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死" H/ p: G/ C/ w% L, h
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
$ [- x1 X5 |% F. M1 B0 r# M 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。
& ~7 B& ~. C& g4 J ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。! Q) m9 U4 a5 p
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
3 @+ \! L/ S1 O0 ]! ?( Z+ _ 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。& E9 K M+ g8 W0 n5 ^
 ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
$ T; t8 K9 q2 {: m, S3 k1 ^$ Z(二)了解心脏功能的标志物3 a/ X. i5 B$ \6 H3 v& a3 Q
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
- | D. X, d& p7 c0 U 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。- V% i" n7 [4 K( W
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
0 i" U9 r5 X2 A9 k/ e 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
* b4 C- C7 v/ `: s$ J BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。9 B4 x8 B5 h' A h6 [9 B
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
' W4 V( ]' z) _$ A# z 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。: Q7 k: s, _/ _. e* {0 S
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
/ _; @, e3 H# d: Y 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 & ^2 I2 L( G* q2 P4 n
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
5 R1 r0 n( G: A0 \ (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。; @3 a9 }/ S, M% V
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
7 Z. x$ c2 h& T6 A2 {% Y9 g (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。% B4 a0 ]) T! `& N2 d+ X- n
 临床应用注意:
" y M$ i/ e4 i 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。/ D5 { R \1 E
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 - s, t; ^0 {) U+ v. b! A( b; ?( K2 r
(三)心血管炎症疾病的标志物
/ K7 A9 v; W b* L 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。) d: ? S$ J! d5 n
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
4 Q# c; @9 q# h2 S* U) S' ^8 YCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
9 Y# u4 N" H6 w, F( G1 t 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
1 K* h% _6 q, v, o9 F CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
3 ?1 y" h3 O$ u5 f CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
! J# ^. n6 t2 P: s: v% {" z7 ] 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。' K6 ?( s$ |9 k- j5 K
超敏CRP(hs-CRP):4 i3 c0 B, O) ~
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
, C8 ?5 `3 b5 e7 j" r9 J' p6 C2 E 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
4 S) X0 p6 F* r$ P$ `8 r) z# [5 L hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
( ?$ |3 l! C0 {2 e' d 超敏CRP(hs-CRP):# `& _: b; h) ]* Z* v0 H
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 2 o! Y h. _8 B/ F9 t) @
三、临床应用咨询
* ?7 a( p' ]; w% D' M 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
4 \; G# o- ?. Y( S; a 技术的原因!
# f1 @7 B. ~6 D4 z1 B 临床意义的原因!) r+ b9 B# T9 I2 H- i' d2 l* H
 2、CKMB>CK?" Y9 o% q5 z& x% b! b0 F2 c7 q
 技术的原因!5 n! G, _: Z" w2 O$ o& B1 L* Q
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
, j7 O- |# g1 z0 G 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 3 G- b! Q L0 u
 CKMB=CK-B×2, v/ H& e8 }. |1 L& C5 y
 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。 m3 y9 L8 x6 N% o% O. D
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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