基因检测能否为长期用药的肿瘤患者提供“停药”依据？

作者：闵

近日《JAMA Oncol》发表的关于“药物假期”研究的最新随访数据新鲜出炉，让不少长期服用靶向药物治疗的患者蠢蠢欲动，他们经常思考自己能否停药彻底回归正常生活。

在这项研究中，MRD检测是启动“药物假期”的三项监控指标之一，这无疑是给风头正劲的MRD检测又添了一把柴火。那么问题来了，MRD在这个决策中到底占有多大比重，我们能否真的依靠MRD为是否停药提供依据呢？

研究方案如何设计的

我们分析一项研究的结果第一步不是看结论和数据，而是应该先搞清楚它是如何设计的，通过这样的设计可以证明什么样的结论。CTONG-1602（即“药物假期”研究）本质上是一项单臂研究，它所纳入的研究对象为携带EGFR/ALK/ROS1突变的患者，在接受靶向治疗并辅以手术或者放疗等局部治疗手段后达到CR（即影像上暂时无明显病灶）状态[1]。

这是我们第一个需要注意的要素，并非任意携带上述靶向突变并吃着靶向药的患者都可以复制该研究的结果，有突变能吃药只是最基本的条件，而更加核心的门槛在于经过靶向以及局部治疗后达到CR状态，这就已经筛选掉大部分的患者了。

筛选出符合要求的患者后，研究对其检测MRD、CEA以及影像学（CT或PET-CT）监控随访，三项指标都为阴性后开始停药，即开始“药物假期”，当其中任意指标出现异常（如MRD或者CEA阳性，或者影像学发现病灶）则重新开始用药，若三项指标再次转阴则重新停药进入“假期”，若三项指标未全部转阴则继续用药，假设用药后病情仍然进展则进入后线治疗。

图片来源：摄图网

MRD扮演了什么样的角色

1、预示复发？

由上述方案设计可以看到，全部符合要求的患者没有进行人工干预分组，完全由随访中CT/MRD/CEA三项指标变化将人群自然分为三组，A组为三项全阴，B组为血液指标任一项或者两项异常但CT无异常，C组为CT异常。停药至指标异常的时间被定义为PFS（记住这里的定义），三组的PFS依次为未达到、20.2个月以及5.5个月。

从数据上而言，C组的PFS最短，复发最快，但C组患者在刚开始停药的时候MRD结果与其他45名患者一样均为阴性，暂无更多因素分析确定这部分患者与AB两组有何不同，至少MRD结果上体现不出区别，意味着有25%的患者复发没有提前预警。

我们只着眼C组人群有失偏驳，毕竟还存在MRD给出警告且尚未复发的可能性，B组的患者符合这种情况。

B组的患者MRD阳性26例，CEA异常9例，两者均异常的4例。这组的病人是血液异常领先于影像CT检查，有12名患者随后出现进展，3名是治疗期间，9名是再次中断给药享受“药物假期”期间。

我们假定12名进展患者全部来自于MRD阳性人群，那么B组中MRD对于复发的预测至少为46.2%，然而这个结果与吴一龙教授前年发表的研究中89.1%相去甚远[2]。

合理的解释为可能由于B组患者在发现异常后全都重启治疗，这个操作将原本可能发生的复发延迟了，可惜这个比例无从得知，至少根据现有的B组12例进展来看，MRD阳性结果不能提供何时会复发的准确信息。

那么问题来了，各位认为这样的MRD是否切实起到预示复发的作用？

2、诊断复发？

既然MRD并不一定提前预知复发，那能否作为已经复发的诊断指标？我们还是从C组的患者出发，已知C组患者是“药物假期”期间明确在影像上进展复发的，那么他们的MRD是否全部为阳呢？

很遗憾，答案是否定的，仅6名患者为MRD与CT结果同步（其中2名的CEA也有异常），其余9名仅CT发现异常（其中1名CEA有异常），即在确定复发的患者中，MRD的一致性也仅为40%（6/15）。看起来阴性的MRD结果也并非绝对安全，那么A组14名患者中是否存在由于随访时间还不够长才没有被发现复发的情况，毕竟本研究中位随访时间就19.2个月？

另外MRD较难发现脑转移的老毛病在本研究中依然存在，C组9例MRD阴性患者中有6名是脑转移。

3.我们该称呼MRD为“它”或是“它们”

MRD在共识中被定义为外周血可稳定检出丰度≥0.02%的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的I/II 类基因变异，实际应用展现为检测结果中诸如EGFR、ALK、P53等基因突变。

通常情况下，MRD检测会有基线检测作为参考，后期随访监控检测到的突变可能是基线突变的一个或几个。不出意外就该出意外了，MRD在后期随访还可能检测到不同于基线的突变，CTONG-1602研究就暴露出这个问题。

B组与C组MRD阳性的患者一共32名（26+6），其中有10名患者随访检测到与基线不同的突变，占比31.3%。这给我们带来了更多新的问题，这些新的突变从哪里来的？它们的出现是否代表肿瘤再次变异，该算是复发还是新发？携带这些新突变的病灶有没有可能对原本的靶向药不敏感了？

更加令人担心的问题是既然后期随访有可能出现不同于以往的突变，那么现有的MRD检测策略还是否行得通，我们该检测多少个基因才保险，那些MRD阴性却复发的患者是受限于MRD本身灵敏度的问题，还是检测的基因不够多？

让我们暂时抛开那些让人不安的问题，将目光转向到目前为止被忽略的CEA。我们知道CEA（癌胚抗原）是一种肿瘤标志物，本研究选它作为肿瘤标志物代表来监控。

这件事本身没有太大问题，但各位在看到MRD实际包含这么多基因之后是否想过为何CEA明明也有庞大的肿瘤标志物家族，却偏偏要在这单打独斗。我们如果加上CA199，NSE，CA125这些兄弟姐妹们，是否也可以和MRD这一大家子相提并论。

平常我们常说单靠CEA评估不靠谱，影响因素众多，现在我们看到只依靠某个特定基因随访监控也有可能检测不到。俗话说“一个好汉三个帮”、“三个臭皮匠顶个诸葛亮”，MRD可以玩人海战术，肿瘤标志物为何不行？

总结

B组和C组的患者展现了MRD的三种可能性：

1、提前于影像（不是100%复发）；

2、和影像同步；

3、落后于影像。这就意味着阴性不一定安全（9/23，39.1%），阳性不一定复发（19/37，51.3%），这两个预测值只是参考，不排除A组阴性患者中有随访时间不够还未发现复发或者B组阳性患者中有得益于重新用药而尚未复发的，但MRD尚不足以作为评价是否复发的标准。

也许有朋友会提出，反正MRD阳性有复发风险，那我就如B组患者一般直接用药不就行了。道理是不错，可照如此说那MRD阴性同样也有复发的风险，阴性复发的患者其实并不止C组那9例，B组用药后再次停药的9例同样也是MRD阴性期间复发的，阴性的患者是否也需要规避风险。若都为了规避风险而且继续用药，那又与“药物假期”的理念背道而驰。

总而言之，“药物假期”是镜花水月还是触手可及的明天尚未可知，但MRD绝不是，至少现在还不是判断能否轻易停药断药的决定因素，毕竟各位可开不了天眼提前得知自己是A组14个幸运儿，还是不到1个月就复发的倒霉蛋。

参考文献

[1]. Dong, Song, et al. "Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non− Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Clinical Trial." JAMA oncology (2024).

[2]. Zhang J T, Liu S Y, Gao W, et al. Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non–small cell lung cancer[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(7): 1690-1701.

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我想就上面研究讨论一下传统的肿瘤标志物CEA的事情，虽然CEA在肺癌的诊断和治疗过程中敏感性和特异性都不算太高，但是如果筛选出来初次诊治CEA就大幅超出正常范围的患者（也就是我们平时所说的肿瘤标志物敏感），持续观测这部分患者在治疗过程中CR以及复发前后CEA的变化跟疾病缓解和复发进展的相关性，不知道历史临床研究中是否有此类筛选后的临床数据。
CTONG-1602研究的细节数据我没有查到，只查到进入临床研究的患者在进入药物假期停药时CEA全部正常，我有个疑问，这些患者是否都是CEA敏感患者，也就是发病时CEA是否都超过正常范围，如果都是CEA敏感患者，那么这个研究的数据证明CEA预测复发的一致性比较低了，如果不是，那么再把CEA敏感患者筛选出来进行统计，看看CEA与复发的一致性可能就比较有意义了。