靶向药物的二线治疗及其耐药后治疗

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靶向药物的二线治疗及其耐药后治疗

   虽然近年来晚期肾癌的治疗已经步入靶向治疗时代，先后7 种抗血管生成靶向药物可以用于晚期肾癌的治疗，但肾癌靶向药物的二线治疗方面，根据NCCN 指南，依维莫司与阿西替尼作为1 类证据推荐用于二线靶向药物治疗。

   本届2012ASCO 大会公布了AXIS 研究关于先前接受过细胞因子亚组人群数据的更新，截至2011 年6 月，该人群中阿西替尼治疗组中位PFS 显著优于索拉非尼对照组，分别为12 个月与6.6 个月（P＜0.0001）；其中既往接受含IL-2 方案人群两组中位PFS 分别为15.7 个月与8.3 个月；既往单药干扰素治疗人群两组中位PFS 分别为12 个月与6.5 个月。截至2011年11 月1 日，先前细胞因子亚组阿西替尼治疗组与索拉非尼治疗组的中位总生存期分别为29.4 个月与27.8 个月，两组差异性无显著性。不良反应方面，无论是阿西替尼组，还是索拉非尼对照组，总体不良反应类似。因此该结果再次证实了阿西替尼用于细胞因子治疗失败患者的优越性。

   但对于靶向药物治疗仍有20%~30% 的晚期肾癌患者表现为原发耐药，而许多患者接受抗血管生成靶向药物治疗后出现继发性耐药，后续治疗如何进行这一问题在此次大会因此获得了较大关注。

   Cabozantinib（ XL184）为针对MET 及VEGFR2 的靶向药物。有基础研究发现，抗血管生成靶向药物耐药可能与MET激活有关，通过抑制MET 通路可能能够克服抗VEGF 治疗所造成的获得性耐药。本届大会发言报告了一项XL184 用于治疗复发难治性晚期肾癌的临床研究，共入组25 例患者。这些患者既往接受过多种靶向药物治疗，给予口服XL184 140mgqd，同时联合罗格列酮治疗。客观有效率达28%，疾病控制率达80%，仅4% 的患者出现原发耐药治疗，大部分患者的肿瘤获得缩小，16 周的疾病控制率为72%，全部患者的中位PFS为14.7 个月，中位随访14.7 个月后中位总生存时间仍未达到。不良反应主要为疲乏、腹泻等，与其他靶向药物的不良反应类似。上述研究的结果取得如此令人惊喜的效果，可能有望进行晚期肾癌的一线药物治疗临床试验。本届大会另外一项关于MET 抑制剂tivantinib（ARQ197）的Ⅰ期临床研究，与索拉非尼联合用于既往抗VEGF 及mTOR 治疗失败的晚期肾癌患者。入组20 例晚期肾癌患者，其中16 例为透明细胞癌。客观有效率为15%，疾病控制率为90%，中位PFS 时间为12.7个月。因此，关于MET 抑制剂用于晚期肾癌靶向治疗失败后的治疗有可能取得进一步进展，值得关注。

   而另外一项针对抗血管靶向治疗耐药的药物是BMS-936558，该药为能阻断细胞凋亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，前期临床研究已经证实该药能用于耐药实体瘤的治疗，本届大会口头报告了该药Ⅰ期临床试验中用于治疗先前抗血管靶向药物治疗后进展的晚期肾癌数据，共有34 例患者接受了BMS-936558 的治疗。药物的主要不良反应为疲乏、皮疹、腹泻以及恶心、呕吐、食欲下降，3~4 级不良反应发生率为18%；疗效方面：接受剂量1mg/kg 与10mg/kg 治疗的两组患者客观缓解率分别为24% 与31%，24 周PFS 率分别为47% 与67%，但仍需要进一步临床研究。