“精准”抗癌也有副作用？一文详解ADC药物的不良反应

作者：郭林
提到癌症治疗，化疗、手术和放疗是大家最熟悉的传统方法。然而，随着抗癌技术的进步，一种兼具化疗和靶向药物优点的“智能”抗癌药物——抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，简称ADC）逐渐引起关注。ADC药物不仅可以更精准地攻击癌细胞，还能减少对健康细胞的伤害，因此被称为“精准化疗”。

但尽管精准度更高，这类药物依旧存在一些不良反应。本文将深入分析ADC药物常见的副作用以及应对策略，帮助患者和家属更好地了解、管理这些治疗过程中的潜在问题。

什么是ADC药物

要了解ADC药物的副作用，我们首先要清楚ADC是什么。ADC的全称是Antibody Drug Conjugates，即抗体偶联药物。它的工作原理可以简单理解为“靶向爆破”——通过抗体精确地找到肿瘤细胞，将细胞毒性药物直接输送到这些细胞中，从而减少对正常细胞的伤害。ADC药物就像一个精准的“智能炸弹”，有定位装置（抗体），载着能摧毁癌细胞的“炸弹”（细胞毒性药物），以及把两者绑定的“连接子”。

虽然ADC药物的设计初衷是减少副作用，但它依然会引发一定的不良反应，主要包括血液、神经、肝脏、肺部和眼部的不同反应。接下来我们就来看看这些不良反应是如何产生的，并且有什么防护措施。

血液系统不良反应

ADC药物治疗的副作用中，对血液系统的影响较为突出，尤其是引起中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症是癌症治疗中较常见的不良反应，表现为白细胞数量的大幅度减少。以T-DXd为例，在治疗的患者中有超过21%的人会出现3级以上的中性粒细胞减少症。中性粒细胞是白细胞的主要组成部分，约占50%-70%。当中性粒细胞减少时，人体的免疫能力显著下降，易导致感染性疾病，这对免疫力本就较低的肿瘤患者尤为危险。

为了让大家更清晰理解血液系统不良反应，这里详细介绍一些常见的指标：
白细胞正常值：4.0~10×10^9/L。当白细胞总数低于4.0×10^9/L时称为白细胞减少症。

中性粒细胞正常值：在白细胞中占比50%-70%。当中性粒细胞数低于2.0×10^9/L时称为中性粒细胞减少症；低于0.5×10^9/L时称为中性粒细胞缺乏症，这种情况下感染的风险极高。

为什么ADC药物会导致血液系统不良反应？

ADC药物的血液副作用主要源于以下几种原因：

• 细胞毒性药物的释放：ADC药物中的细胞毒性药物尽管是专为癌细胞设计，但到达癌细胞后在体内分解时，也会对正常血液细胞产生一定的毒性，导致白细胞、红细胞和血小板数量减少。
• 骨髓抑制：部分ADC药物在发挥抗癌作用的同时，可能影响骨髓造血功能，抑制血细胞的生成。骨髓抑制会导致全面的血液细胞减少。
• 免疫反应：一些ADC药物可能引发免疫反应，导致血细胞受损或功能异常，引起贫血和血小板减少症。
• 药物代谢产物的毒性：ADC药物在体内代谢过程中可能产生具有毒性的代谢产物，这些代谢产物可能对血液系统产生不良影响。
• 药物释放机制：连接子的不稳定性可能会导致细胞毒药物在进入癌细胞之前过早释放，从而对正常血液细胞产生影响。
  

血液系统不良反应的应对措施：

• 定期监测血常规：在接受ADC治疗期间，患者应定期检测血液相关指标，尤其是白细胞和血小板数量。
• 支持性疗法：一旦出现明显的白细胞或血小板减少，可以使用升白细胞药物、造血因子或输血等支持疗法。
• 预防感染：中性粒细胞减少的患者要格外注意预防感染，包括保持个人卫生、避免去人多的公共场所、减少外界刺激等。
  

神经系统不良反应

ADC药物也可能影响神经系统，尤其是感觉神经。以MMAE为例，这种ADC药物的活性成分在杀死肿瘤细胞时，可能对周围神经产生毒性作用，导致患者出现神经损伤，表现为手脚发麻、感觉减退、过敏，严重时甚至影响行走能力。

神经系统不良反应的成因：

• 神经的非特异性摄取：ADC药物可能被周围神经细胞非特异性吸收，导致药物中的细胞毒素对神经细胞产生损伤。
• 药物的提前释放：某些ADC药物在体内的释放过程存在不稳定性，细胞毒素可能在未到达癌细胞之前就被释放到血液中，并进入神经系统。
• 微管蛋白抑制剂的作用：部分ADC药物载有微管蛋白抑制剂，虽然这类物质对癌细胞具有杀伤作用，但也可能损伤正常神经细胞。
  

神经系统不良反应的应对策略：

• 早期干预：一旦出现麻木、刺痛等症状，患者应及时向医生反馈。医生可能会调整药物剂量或考虑更换其他药物。
• 神经保护药物：医生可能会推荐使用神经保护剂，如维生素B族补充剂，以帮助缓解症状。
• 康复训练：通过物理治疗或轻微运动有助于缓解神经不良反应，同时提高患者的生活质量。
  

肝脏不良反应

ADC药物在通过肝脏代谢的过程中，可能会对肝脏造成不良影响。以下是这类不良反应的具体表现和成因。

1、代谢负担增加
由于肝脏是主要的药物代谢器官，ADC药物通常需在肝脏分解代谢。以T-DM1为例，该药物治疗与肝功能异常的风险增加有关，特别是在血清转氨酶或胆红素水平异常升高的情况下，患者应引起重视，及时与医生沟通是否需要调整剂量或停药。

2、ADC药物的靶抗原表达与特异性结合
ADC药物不仅靶向肿瘤细胞表面，还可能与某些正常细胞结合，引发肝脏毒性。正常细胞中也可能存在少量靶抗原，当ADC药物通过特异性结合进入这些正常细胞并释放细胞毒性药物时，会导致毒性反应。因此，即便理想情况下靶抗原主要集中于肿瘤细胞表面，正常细胞的靶抗原表达仍然可能使药物误入肝细胞，引发肝损伤。

3、非特异性结合与连接子稳定性问题
ADC药物对不表达靶抗原的器官或细胞也可能产生毒性。例如，ADC药物的IgG抗体部分可能与Fc受体非特异性结合，介导非肿瘤细胞对ADC药物的摄取。此外，连接子不稳定性或体内酶作用可能导致药物在体液循环或肿瘤微环境中过早释放，影响正常细胞，进而增加肝脏毒性。

4、免疫介导的肝损伤
作为大分子蛋白质，ADC药物还可能引发免疫反应，导致免疫介导的肝脏损伤，表现为转氨酶升高等肝功能异常指标。因此，肿瘤患者接受ADC治疗时，需密切监测肝功能指标。

肝脏不良反应的应对策略：
（1）定期检测肝功能：
在ADC治疗过程中，患者需定期检测肝功能，包括转氨酶、胆红素等指标，发现异常及时反馈给医生。

（2）护肝药物：
在医生建议下，可以适量使用护肝药物，帮助减轻肝脏负担。

肺部不良反应

ADC药物在通过肝脏代谢的过程中，可能会对肺部造成不良影响。以下是这类不良反应的具体表现和成因。


ADC药物在肺部的主要不良反应为间质性肺病（ILD）或药物性肺炎，患者可能出现呼吸困难、干咳等症状。以下是肺部不良反应的成因与管理建议：

1、临床重视程度与诊断困难
在临床试验中，肺部不良反应常作为ADC药物的主要监测项目。相比肝脏和肾脏损伤，药物性肺损伤在临床上未得到足够重视，主要因其表现多样且缺乏特异性诊断方法。ILD症状容易与原发性肺病、肿瘤进展或感染性疾病相混淆，导致误诊和漏诊较为常见，若不及时处理，可能危及生命。

2、T-DXd的肺部不良反应
T-DXd引起的ILD具有发生率较高、与多种因素相关、通常发生在治疗早期等特点。在多项研究中，T-DXd单药治疗的ILD或肺炎发生率达到15%以上，尤其在亚裔患者中发生率更高。因此，使用T-DXd的患者需密切监测ILD，进行早期干预和积极管理。

3、Trop-2靶向ADC药物的肺部安全性
相较之下，靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）在临床研究中显示了更优的肺部安全性。研究表明SG治疗相关的ILD发生率极低，且多为低级别不良事件。例如，在ASCENT研究中，SG组仅1例发生3级ILD，且与药物无关。mUC(粘蛋白）和肺癌的相关研究同样显示SG治疗的ILD风险较低，无新增的安全性信号。因此，对于需使用ADC药物治疗且关注肺部不良反应的患者，Trop-2靶向的SG药物在安全性方面表现更为优异。

肺部不良反应的应对策略：
定期进行肺部影像检查以监测间质性肺病的风险。一旦出现呼吸困难或干咳等症状，患者需立即联系医生。

眼部不良反应

ADC药物的眼部不良反应较为罕见，但有些患者可能会出现眼睛干涩、视物模糊等症状，主要表现为角膜炎或干眼症。这种不良反应虽然不常见，但会影响患者的日常生活。

应对措施：

• 人工泪液缓解：患者可使用人工泪液或润眼药水来缓解干涩症状。
• 减少外界刺激：佩戴护目镜，避免风沙或强光对眼睛的刺激。
  

脱发

ADC药物对头发的影响要比传统化疗药物轻微，但在某些情况下，患者依旧有可能会出现脱发现象。脱发的发生率因药物种类而异。

如何科学应对ADC药物的不良反应

ADC药物带来的不良反应多样且具有一定的个体差异，但通过科学的方式应对可以显著降低副作用带来的不适。以下是几点综合性建议：

1、定期检查与监测：
ADC药物的治疗周期较长，患者应定期进行血液检查、肝功能检查、神经功能监测等。

2、及时反馈与沟通：
任何不适症状出现都应及时反馈给医生，必要时可调整治疗方案。
3、心理支持：
保持乐观心态和积极的心理状态非常重要，家属应给予患者理解和支持，帮助患者应对情绪波动。

4、健康的生活方式：
均衡饮食、适量运动、充足睡眠，这些健康的生活习惯有助于患者提高免疫力，增强对副作用的抵抗能力。

总之，ADC药物作为“精准化疗”的新一代抗癌武器，凭借其靶向性和较低的全身毒性为肿瘤患者带来了更多治疗选择。虽然副作用依然存在，但通过科学管理和日常生活中的调理，大多数副作用是可控的。希望每一位接受ADC治疗的患者都能在医护人员的指导下科学应对，最终战胜病魔，恢复健康。