【BOA 2014】江泽飞：我看ASCO 50年乳腺癌治疗进展

“2014年临床肿瘤学新进展学术研讨会暨 Best of ASCO Event in China（BOA）”会议于2014年7月11～12日在广州华钜君悦酒店盛大开幕。来自军事医学科学院附属307医院乳腺肿瘤科主任江泽飞教授在会议上带来了“50年乳腺癌治疗进展”的精彩讲座，江教授针对这50年来乳腺癌在外科、放射治疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等方面的进展进行了详细论述，幽默诙谐的语言获得在座专家和医生们的认可。医脉通整理了讲座的精华内容，以飨读者。
: C! q2 U' v' a3 ]
" Z3 q* E! P, _' i* P% a
9 {- w) V4 K& D3 t) `



6 H) I% O0 U0 Z( U5 G/ Q( F
# g. Y9 J+ [3 O# E2 u4 P+ _

乳腺癌这50年的发展很迅速，从早期肿瘤的发现，早期诊断，基因检测，到现在的乳腺癌手术局部治疗和全身治疗的进步显而易见。现今乳腺癌的治疗理念已经不再是切的越来越大，而是改良根治术代替传统根治术，保留乳房手术已成为优先的选择，术前新辅助治疗使得以前不能保乳患者也有可能得以保乳。
! B3 d, o" G( ^
* `0 z3 B8 P4 O, @


乳腺癌外科治疗进展


8 D7 W. X: D. T, g

50年乳腺外科治疗历史回顾，对于接受手术切除治疗的患者，原则上“切干净的前提下尽量少切一点”。那些接受大范围切除的长期存活的患者，幸运的是活下来，不幸的是因为大面积切除和腋窝清扫以后，她的生活质量很差。事实上，乳腺癌治疗从100多年前，坚持以“切干净”为主，总是要强调切的要彻底一点，但是研究发现所谓切的彻底不一定是治疗的更好，所以才有了后续不断的从根治、改良、保乳、重建和前哨这样“越切越少”的一个演变。



1 L2 ]  E& {- t
对腋窝前哨淋巴结阴性的患者，有不再做腋窝清扫的这样一个严格的临床研究，这一设计提示准确的腋窝前哨淋巴结活检阴性的患者，能够代替腋窝淋巴结清扫，使得这类早期病人免于腋窝清扫。事实上腋窝前哨阳性的病人是否需要做腋窝清扫，回答“不是”。对于1～2个前哨转移的患者，不做清扫也可以，这来自于一项称为Z0011的临床试验，它研究前哨1～2个转移患者的总体生存和无复发事件，前哨和腋窝清扫组并没有差异。但需要指出的是，研究选择了一些肿瘤较小，并且接受保乳放疗的患者来做这样一些研究，因此该研究对临床实际操作提供的信息量是有限的。所以，解读文献要详细的认识当时的研究条件和入选标准，研究结论用于临床不可以断章取义。

: |+ Q& r) W8 L+ P, }4 g


+ q' I) o2 u, |8 k另外提到新辅助病人是否可以前哨，当然可以，但是尽量在新辅助治疗前完成。也有学者提出，治疗前临床腋结阳性的患者，在新辅助后是否能用前哨淋巴结活检来代替腋窝清扫，也许可以判定治疗后的腋结状态，但是一定要明确地是，这类病人是腋结阳性的患者，如果新辅助治疗前穿刺已经证实的话，原则上应该做腋清扫术。




/ {4 _' {* s- m9 I乳腺癌放射治疗的进展
* m/ G: {/ n; A, G' \! O$ m



放射治疗50年的发展中，同样遵循提高疗效、降低毒性、快捷方便的原则。比如对于保乳放疗，现在的适形调强技术，会使乳腺得到均匀照射，周围的器官得到很好的保护。50年来乳腺癌放疗的进步就在于保乳+放疗替代全乳切除，前哨1～2个转移的保乳患者可以不再做腋窝清扫，而且全身治疗的进步使得患者生存期延长，放疗在乳腺癌综合治疗中也显得更为重要。
, b& b3 }/ Z; J1 `



; u) {5 S; i4 K$ F3 Q  l$ l* H乳腺癌全身治疗的进展


  I: A3 u3 l% B. V
6 J9 c& K7 o% b  q5 v: T; _3 ]& I
分类诊断的发展使得乳腺癌的全身系统治疗治疗更有针对性。 化学治疗进步，走过了从非蒽环到蒽环，到紫杉类，到新的化学药物，依然在乳腺癌临床实践中起到非常重要作用。


( W9 ~' Y! G4 ?! {

* |% b3 ]' k3 ?" A( e1 O  y, G内分泌治疗从最早的卵巢切除，到肾上腺切除，到他莫西芬，芳香化酶抑制剂等药物用于临床。绝经后的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂已经成为内分泌的基本用药，mTOR抑制剂联合内分泌治疗起到逆转耐药的作用， CD4、6抑制剂在一线联合内分泌治疗可以提高疗效。



, b- D/ x7 Y" m  l7 S0 u9 [
# k9 `4 x9 t% \7 R抗HER2治疗，从曲妥珠单抗，到阿帕替尼、帕妥珠单抗、TDM1，临床研究证明在HER2阳性患者中临床获益，所以50年的临床进展不仅仅是手术放疗的改善，更多的是来源于精细的诊断，精确的分类治疗，从而看到了死亡率的下降。
5 k2 M2 c% A$ [1 n" t



- o7 T9 A/ Q8 u一个10年前治疗的病例，充分体现了国内学科治疗水平的进步和国际接轨的步伐。首诊肝、骨转移的Her2阳性患者，乳腺手术切除后，采取化疗联合靶向，随后维持治疗，同时根据病情发展联合局部骨放疗，肝脏介入化疗，脑部立体放疗，脑部外科手术，使得这位原先预期生存很短的HER2阳性晚期患者，现在已经活了超过10年。



! |' Y5 m3 @# h/ d
& q4 e, [4 r( ^2 m( U从这例患者治疗的成功，引发我们对多学科综合治疗的重要性的思考。对于某一具体患者，先药物还是先手术，化疗联合化疗还是靶向治疗，何时开始维持治疗、如何维持、维持多久，更重要的是全程管理中局部和全身治疗在控制疾病中的作用地位。我们提倡和推广的乳腺癌全程管理理念，就是从一个简单的患者管理走向疾病管理和健康管理，以争取达到一种“一握患者手，终身成朋友”的医患共同抗癌之路。
$ @3 d3 N$ b' [
3 t, r: K1 `3 u" M/ l% n+ T

2 M; _0 L2 M( Z/ x2 j6 ~
对于乳腺癌来说，全程管理分类治疗要体现在激素受体阳性、三阴性、HER2阳性不同类别的患者，在术前新辅助治疗、术后预防复发转移的辅助和复发转移解救治疗中，要求系列的分类治疗实施全程管理。现在国内外治疗指南和专家共识，都提倡针对不同的类别的患者合理选择化疗、内分泌和分子靶向治疗，并根据病人实际情况选择合适的联合还是单药。
" N7 W: o, H$ p! ^! W
8 Q6 l- V; S# ^
2 H& m- q6 D- ]4 m

, @4 w+ E% b+ C% S! k+ C3 m晚期乳腺癌维持治疗的进展

2 q7 f* ~2 S( e# Q2 F" N) [: W- V0 I
/ x. S9 `$ f# h  l
/ v4 ]8 T( ?$ e
% }( G$ j% Z- K, A$ W复发转移晚期病人治愈很难，治疗应该“细水长流，延年益寿”。维持治疗是一种临床需求也是一种管理策略，因为获得有效和维持疗效，是医患的共同目标。治疗到疾病进展是新药临床研究，为了考量研究药物和方案的最大可持续用药时间，用到毒性不能耐受可以结束研究，但患者面临下一步治疗问题，既然难以治愈，就应该好好维持，想法简单，做法就不要太复杂。
2 a! Q* C% H1 \
& Y7 p5 C. E+ p1 `& [9 N9 r
5 J5 i7 Z( H5 `$ R+ h( p1 k* S
3 W1 \* d5 x$ m6 K& ]' k( i
; q6 B5 n5 }# P, b在维持治疗方面，可以是联合有效后换药，但这严格上是后线解救治疗，不是严格意义的维持治疗。还可以是有效后继续联合治疗，但临床实践中是很多患者无法耐受长期的联合化疗。维持治疗的另一模式可以是联合治疗有效后的单药治疗，如含卡培他滨联合有效后的卡培他滨单药维持，这样获益病人可以有更长的疾病控制时间。CSCO组织的2000例全国多中心晚期乳腺癌维持治疗临床研究的数据已收集完毕，目的是观察晚期病人获得有效治疗以后，不同维持策略的临床获益。

  

乳腺癌术后辅助治疗的进展


6 Y" v% ]1 L; `& i0 y

% N! e$ i3 V- J乳腺癌辅助治疗从AC、到TC、到 AC-T（H），现在已经建立起选择标准。乳腺癌内分泌治疗对于绝经后受体阳性患者，芳香化酶抑制剂可以初始用、可以换药、可以后续强化。绝经前患者是否采取以及如何进行卵巢抑制，抑制多长时间。TEXT和SOFT临床试验，的确解决了卵巢抑制下AI优于他莫西芬，这一结果可能会改变临床试验。到目前为止，绝经前受体阳性的患者标准治疗依然是三苯胺5～10年， 部分患者可以选择卵巢抑制剂联合他莫西芬，还可以选择卵巢抑制联合AI，所以需要从评估和平衡对患者的耐受性和经费考虑来选择合适策略。



' d1 d7 G& f% _# k, u
) i: Z2 t# l* m/ \HER2阳性的患者抗HER2治疗的确是一个影响思维改变行为。国内也已经制订了HER2阳性乳腺癌治疗的专家共识。 ALLTO试验给大家带来很大的震撼，因为它的确是一个很大的设计，涉及近10000例病例，花费巨大，挑战曲妥珠单抗一年的疗效，遗憾的是没有获得拉帕替尼更优的这样一个临床优势，试验中拉帕替尼联合曲妥珠单抗完成85%的患者仅占了60%。因此好药能坚持长期使用，才有可能让病人获益，就像内分泌治疗他莫昔芬，AI，曲妥珠单抗。如同有位同道说，肺癌领域的某一些治疗没有成功，可能跟这种临床设计有关，以及药物耐受性有关。
5 G/ x4 \6 E$ o


' E& W9 Q5 R9 P0 }$ o/ [$ E4 I
后曲妥珠时代抗Her-2治疗

  W% i- w* [. M
) P$ z0 a. y6 e3 }4 l3 s; s

8 m( D. C  N' J曲妥珠单抗成为抗Her-2标准以后，后曲妥珠单抗治疗也值得思考，我们曾经对比曲妥珠单抗联合紫杉失败以后，拉帕替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗联合卡培他滨，得到的结果是换靶向药可能会更好一些。不过更好的药物TDM1已经超越了拉帕替尼联合卡培他滨。我们接诊过这样一个年轻患者，术后辅助治疗不太标准，复发转移后解救治疗经历了几乎指南推荐的所有化疗药物、内分泌药物和靶向药物，病情再度进展使用了TDM1，的确是看到了这个药物的神奇，两个星期以后达到了很好的缓解，但是4个周期以后肿瘤再次复发。因此，现在最需要的是提前发现哪些人是原发耐药，哪些人是获得性耐药，哪些可以逆转耐药，哪些可以延缓耐药。从目前来说，HER2阳性的病人在国际上可以接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，二线治疗是TDM1。但是在中国，耐药就可换用拉帕替尼，如果既往获益可以继续使用曲妥珠单抗。当然，我们希望TDM1的临床试验可以尽快开始，以给更多的患者争取更多机会。
1 J3 k, R$ p9 E# a* Y* \( `
2 E: n  J  o* g& P) J- ~
- j: x- g/ z) I2 a1 S( ?! ~$ g; y

* C5 p. \! r" {& l' ?在全程管理分类治疗指导下，术前病人该手术手术，该药物治疗就药物治疗，复发转移的病人不要放弃，坚持就有希望，坚持就会有更多的机会，对于术后辅助治疗的病人，不要懈怠，争取治愈。



' @6 ]4 W. ~' y4 ]4 g  c
" V' r! `& U4 {! G2 s1 F+ {: m