AZD9291的说明
引用：老马
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=79375078
更新于2014年12月21日星期日
阿斯利康的AZD9291，是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，能同时对付非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M）。AZD9291与WZ4002和CO-1686一样，也是基于嘧啶骨架。
CAS#: 1421373-65-0 分子式: C28H33N7O2 分子量: 499.62
化学名:
N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.
AZD-9291 is a potent and selective mutated forms EGFR inhibitor(Exon 19 deletion EGFR IC50=12.92 nM, L858R/T790M EGFR IC50= 11.44 nM, wild type EGFR IC50= 493.8 nM)
胃溶胶囊，空腹服用，每天一次，单药每天80mg，联合使用20-40mg。
AZD9291的专利WO 2013014448 A1
2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
体外肿瘤细胞试验显示，AZD9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和WZ4002更久。
相关临床试验（目前一共有16个试验，三个已经完成 ）：
AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study（AURA）
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01802632
Drug: AZD9291
Starting dose 20 mg, administered once daily. If tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of AZD9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined
关于本临床的二篇详细报道（发表时间有先后，临床人数增加，数据不断更新，会有差异 ）。
（1）ESMO 2014会议的数据：
ESMO 2014 Congress, 26–30 September,Madrid, Spain; Abstract#7579
一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验，80mg组从2013年12月开始，160mg组从2014年8月开始，其中有5名 T790M阳性，42名T790M 阴性，10名未知。
有效缓解率为63%,疾病控制率为95%，无进展生存期未知。
临床数据显示，AZD9291能入脑。
主要副作用：皮疹（包括痤疮）56%，其中80mg组为60%，160mg组为52%，；腹泻49%，其中80mg组为40%，160mg组为59%；皮肤干燥21%；口腔炎21%；搔痒18%；乏力12%；肺炎症状3人，均在80mg组，1名经治疗后完全恢复，1名继续治疗中，1名没有相应治疗，正常服药中；以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%，其中3级以上1人（2%）。
（2）ASCO2014会议的数据：
AZD9291 I期试验共纳入了199名晚期、EGFR突变的NSCLC患者。这些NSCLC患者都曾接受过一次或多次EGFR抑制剂治疗，但治疗后仍出现影像学上的进展。
这是一个国际性研究，65%的研究对象是亚洲人，32%的研究对象是白人。这是因为EGFR突变在亚洲患者中更常见（大约40%患者为亚洲人，10%为白人，不同研究中略有不同）。
受试者接受不同剂量AZD9291（20mg，40mg，80mg，160mg，240mg）。所有剂量组患者，所有亚组患者，甚至包括那些脑转移患者，都有药物治疗效果。总的来说，51%的患者表现为肿瘤缩小。
Jänne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果，最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg，一天一次。
现已上市的EGFR抑制剂，有包括美国境内的盐酸厄洛替尼（特罗凯）和阿法替尼（Giotrif），美国境外的吉非替尼（易瑞沙）。AZD9291有两个与众不同的特点。
首先，新药有抗EGFR突变和T790M点突变活性。T790M点突变与60%的患者EGFR抑制剂耐药相关。
199名参与I期临床试验患者中，89名患者已被证实有T790M点突变。这89名患者中，64%的患者AZD9291治疗有效。
美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用EGFR抑制剂及明确T790M点突变的EGFR阳性NSCLC患者中使用该新药。
这也是正在进行的AURA试验（NCT01802632）的目标人群。
其余患者中，43名患者没有T790M点突变。他们的药物治疗有效率相当低，只有23%。但是事实是，这些药物治疗效果表明，相较其他EGFR抑制剂，新药是有效且具有抗突变活性的。
此外，部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象，患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。
第二，相比目前其他药物来说，AZD9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。
加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、ASCO当选主席、Peter Yu博士表示，相比其他药物，AZD9291中EGFR抑制剂典型不良反应，如：腹泻和皮疹，不常见且更温和。
Yu博士指出，AZD9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗，同时保留健康组织，这就保留了正常生殖细胞EGFR。
在新闻展示会上，Jänne博士详细介绍了ADZ9291的药理毒性。ADZ9291没有毒性限制剂量，副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级，主要为腹泻（30%）、皮疹（24%）、恶心（17%）。
16名患者中出现了3级或4级副作用，6名患者（3%）因此减少了用药剂量，7名患者（4%）因此停药。有5例间质性肺炎的报道（1例在80mg剂量组，4例在160mg剂量组）。
所有患者副作用对症治疗有效，完全康复。Jänne博士表示，正在对这些副作用进行进一步研究。
（3）与CO-1686、HM61713的比较：
EMSO2014会议上的比较数据：
注1：ENA2014会议的CO-1696数据有更新，它对T790M阴性病人的有效率（35%）比AZD9291要高一些，机理可能是它的IGF-1R靶点（相关副作用是高血糖）。
注2：CO-1696入组病人里使用过2种以上EGFR TKI的比例更高。
药代动力学数据：
AZD9291的半衰期约50小时，其它数据未知。
To Determine the Relative Bioavailability of Different Formulations of AZD9291 and the Effect of Food.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01951599
Study Evaluating the Pharmacokinetic and Mass Balance of Single Dose [14C] AZD9291 in Volunteers
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02096679
http://mct.aacrjournals.org/content/12/11_Supplement/B212.short
Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014;Jun 3. pii: CD-14-0337.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24893891
Jänne PA, Ramalingam SS, Yang JC, Ahn MJ, Kim DW. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor–resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32(Suppl):abstract 8009.
http://meetinglibrary.asco.org/content/129721-144
注意事项：
（1）皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。
（2）间质性肺炎（ILD）、呼吸困难（SOB），请咨询专科医生，进行激素治疗。
（3）血小板减少症，服药第一周后去检查一下血常规，以后每月检查一次。
可用药物：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人红细胞生成素(rhEPO)和白介素-11，严重者需输入血小板。
（4）应避免使用强的CYP3A4抑制剂（阿扎那韦[atazanavir]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦 [indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦 [nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin, TAO]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等）和CYP3A4诱导剂（利福平[rifampicin]，利福布丁 [rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥 [phenobarbital]和圣约翰草等），以及避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。
CYP3A4抑制剂和CYP2D6抑制剂可能会增加血药浓度，加大副作用。CYP3A4诱导剂可能会降低血药浓度，影响治疗效果。如果不可避免同时使用这些药物，请相应调整服药时间和剂量。
AZD9291无效或者耐药后策略：
（1）PD-1/PD-L1免疫治疗（首选）
（2）AZD9291联合MEK抑制剂（比如AZD6244）（体外数据很好，1期人体临床正进行中）
（3）换CO-1686（有几个实例证实有效）
（4）化疗（有效率不高）
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临床结果进展：
Dr. Galbraith Discusses Phase I/II Results for AZD9291 in Advanced NSCLC
http://www.onclive.com/conferenc ... 1-in-Advanced-NSCLC
Susan Galbraith, MD, PhD, head, Oncology Innovative Medicine, AstraZeneca, discusses updated data from the ongoing phase I/II AURA study. This study aims to evaluate AZD9291 for patients previously treated with an EGFR TKI with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with the T790M mutation. The confirmed overall response rate was 70% in patients treated with 80 mg of AZD9291. Since the 2014 ASCO Annual Meeting, results have been updated to show that responses are durable – median PFS is 9.6 months. Currently, Galbraith says, the only option for this group of patients is chemotherapy, which elicits PFS of 3-4 months. Galbraith also notes that AZD9291 is associated with reduced rates of rash and diarrhea compared with chemotherapy. |
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