9291耐药后病情交流，持续接力……！！

开此贴实在是因为9291耐药的帖子太少了，而且跟的人不多，真心想为自己也为病友们积累一些信息。所以从 我自己开始。

9291是EGFR-TKIs耐药的首选，然后9291的耐药机制和耐药后的用法了解的人甚少。连我们的主治医生都说9291是最后一线希望，对于我们，永远都活在最后一线希望中！

很多病友说，有没有9291耐药后吃什么药说明，很多病友可能根本看不懂也没有那么多时间看理论的分析，那么我就抛砖引玉，把我所了解的用药方法跟大家概况一下：

大部分人9291耐药后会有几种选择：

1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。

2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。

3、换V靶点的抗血管生成药，如：凡德他尼、阿西替尼、阿帕替尼、索拉菲尼。（大家注意这里我更正了，不是联合，是换V靶点，不考虑联合一是因为副作用，二是考虑到E靶点彻底耐药后继续使用的意义不大。而抗血管生成的药中，很多医生会推荐阿帕替尼，不知道是不是因为国产药的原因，但是和阿西比起来，阿帕替尼的副作用应该是小很多，当然我们不能排除个体差异。这里不多说，将抗血管生成类药物副作用和药效传图片，便于大家学习。）

4、联合阿法替尼

5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。

6、通过阻隔信号通路来对抗耐药的言论也有不少，但是目前了解到的案例较少。比如通过针对AKT\PI3K\MEK（MK2206（AKT）、AZD6244(MEK)等），虽说效果也许不如打击靶点来的直接和长效，但不失为一种方法，为我们延长抗战时间。因此这里给大家提出一个思路。下文中有具体介绍。

另外要说下，E靶点分EGFR1、EGFR2、EGFR3，kras蛋白在下游通道上，初次之外E靶点下游通路还有braf等。E靶点的下游通路不止一条，一般来说KRAS突变在肠癌患者中较多，也有病友9291耐药后联合6244有效的。

7、化疗
在9291耐药后也有不少病友选择化疗，一说到化疗，很多人会谈虎色变，我也不例外，但是在病人别无选择的情况下，放化疗也只是一种治疗手段，而且是经科学验证有效的治疗手段，都是一种希望不应该排除。这里我结合自己家的情况以及探锁的心的理论贴，给病友们一点可行的通用的建议：化疗有效的情况下，建议拉长化疗间隔时间，间隔时间一般拉长1-2倍也可以更长，旨在让血象恢复正常，恢复体质和增强免疫。至于能不能按照探论结合危险因子来化疗，本人自己也没把握，建议病友们可以自己去看探论理论贴，http://bbs.tianya.cn/post-free-3107631-1.shtml或关注其微信公众号去看精简版。

另外要给大家推荐一篇更专业的文章《Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策》，链接http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=28473  这是管理员整理的哦，精简易懂，而且比较专业。

现在来说说具体理论：

以下摘自《AZD9291的耐药机制在何方？》http://www.yuaigongwu.com/thread-23436-1-1.html

方法：

    4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。


结果：

4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。

结论：

AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。



当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代

EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学

改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。

了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新

一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

以下摘自《EGFR独立的 AZD9291耐药机制》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... p;extra=&page=1

研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生

T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。

以下摘自《关于9291耐药之后C797S与T790m反式存在》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联

合三代同样敏感，否则，另一种还无解。（参考附件的英文文献和图片，英语好的可以帮大家翻译翻译）

这里还要更详细阐述C797S，9291耐药后出现C797S突变的概率还是很大的，这里解释一下C797S的反式突变和顺式突变。如果C797S和T790M在同一条染色体上（顺式构型），这种情况下暂无TKI适用，建议化疗；C797S和T790M不咋同一条染色体上（反式构型），这种情况下可以将一代和三代TKI联用。因此也可以反过来判断，很多一代和三代联合有效的案例有可能是C797S的反式突变（参考《王春政博士关于肿瘤精准医疗的专题讲座》见附件）。

病友分享：

以前一篇文章里的
“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，
发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后，
6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，
4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”



15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特
5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？

4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击

摘自《草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1

如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。

也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。

摘自《各个击破：肿瘤靶向治疗耐药研究进展》   http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=22546

2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4 位患者丢失 T790M 等位基因。

最近在翻看以前的帖子，看到不少有用的信息。
比如深蓝老师（bluest）在12年发表的《联合抑制AKT和MEK解决靶向药耐药的方案（老药新用）》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... page%3D1&page=1帖子里就指出：
“AKT和MEK是已知肿瘤细胞的两条主要通路，作为EGFR等多种受体的信号中转站，促进肿瘤的进展。由于两条通路位于EGFR等受体的下游，理论上即使对受体的抑制失败，仍然可以通过抑制通路来阻止肿瘤的进展。”

也就是说，易瑞沙耐药或9291耐药后我们是否可以考虑下游通路阻断的方式来对抗。例如采用：MK2206（AKT）+AZD6244(MEK)
给大家一个思路。
“EGFR信号通路图见附件”

补充数据
MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一种AKT抑制剂，II期试验（NCT01294306）入组了80例厄洛替尼治疗后疾病进 展的患者。联用MK-2206、厄洛替尼治疗后，EGFR突变型、野生型患者应答率分别为9%、3%，疾病控制率分别为39%、47%，中位PFS分别为 4.4个月、4.6个月。总的来说MK-2206是可能带来临床获益的，但对于T790M突变产生的耐药性，使用第三代EGFR抑制剂可能更好。

感谢分享，希望有更多耐药后的方案

我也期待了解9291耐药后的方案

妈妈长寿 发表于 2016-1-20 10:53
感谢分享，希望有更多耐药后的方案

嗯，你家现在是什么情况，可以介绍下吗？

18952090760 发表于 2016-1-20 12:41
我也期待了解9291耐药后的方案

那你家现在是什么情况呢

期待找到克服耐药的锐利武器！

作为楼主，我先简述一下我家的情况的吧。

易瑞沙                              9个月         CT显示肺部有新病兆, 换药
2992                                1个月         cea 升高                                                         
4002                                3个月         CT显示肺部有效，但cea升高
4002+特（3天一次）      11个月       4002控制局部有效，但是远端控制差，我家骨转因此局部有效判断远端用特减量，很幸运地用了快一年。
9291（75mg）                2个月         第一个月cea下降，第二个月cea就上升了，如此来看9291再次使用是有效的，但是用量少了，或者对局部控制弱了。
9291（90mg）                1.5个月      cea上升29%   
9291（90）+特（交叉服用）20天   cea上升12.5%
9291（90一天一次）+特（两天一次）1个月  cea上升73.3%
9291（90）+184（40）17天   cea升了15.1%
先9291（90）+6244（50*2）第4天   发现肺部感染严重停6244，心包积液严重，躺不下去，5天5夜没有躺下去，几乎没有进食。
2016-05-05    感染和心包积液处理后，开始培美单药化疗中……
2016-09-05   第5次化疗
2016-10-12   CT反应有新的小结节，但是医生说有效，cea继续高增长。体感稳定，体质在增强。生活可以自理，已经很感激。
                    
10-31号      外周血基因检测结果：EGFR  p.[E746_A750del]  0.49%;  MDM2  p.[S198F]  1.27%;   POU5F1  p.[A10G]  2.15%。
11-8号        特（两天一次）+6244（50*2）22天     吃药约一周不到就开始时有呕吐、偶尔腹泻、一直乏力，加上中间有点感冒，状态不是很好，卧床时间增加。病兆进展，判断基本无效。

12-1            消炎、化痰 23天
12-23          阿帕替尼（250）单药7天，期间查出多发脑转
1-1 （2017） 阿帕替尼（250）+3759（80*2）至今1.5个月     长期卧床，乏力、咳嗽。

现在想重回易瑞沙，同时联1120！——2017-2-14

                  

dai03 发表于 2016-1-20 20:17
嗯，你家现在是什么情况，可以介绍下吗？

我家目前易瑞莎中，希望耐药晚些到来

妈妈长寿 发表于 2016-1-21 09:25
我家目前易瑞莎中，希望耐药晚些到来

易瑞沙用了多久了？

dai03 发表于 2016-1-20 20:18
那你家现在是什么情况呢

  我本人肺腺癌19突变4期，治疗过程：特、化疗、9291.
  2015年3月开始吃的9291，目前有效。