C797S突变与等位基因相关的随后治疗策略

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25964297
TheAllelic Context of the C797S Mutation Acquired upon Treatment withThird-Generation EGFR Inhibitors Impacts Sensitivity to Subsequent TreatmentStrategies


Abstract


PURPOSE:

A secondary EGFR mutation, T790M, is the most common resistance mechanism in EGFR-mutant adenocarcinomas that have progressed on erlotinib. Third-generation EGFR inhibitors capable of inhibiting mutant EGFR with T790M produce responses in nearly two thirds of patients. However, acquired resistance mechanisms in patients treated with these drugs are yet to be described.

EXPERIMENTAL DESIGN:

To study acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors, T790M-positive cells derived from an erlotinib-resistant cancer were made resistant to a third-generation TKI and then characterized using cell and molecular analyses.

RESULTS:
Cells resistant to a third-generation TKI acquired an additional EGFR mutation, C797S, which prevented suppression of EGFR. Our results demonstrate that the allelic context in which C797S was acquired may predict responsiveness to alternative treatments. If the C797S and T790M mutations are in trans, cells will be resistant to third-generation EGFR TKIs, but will be sensitive to a combination of first- and third-generation TKIs. If the mutations are in cis, no EGFR TKIs alone or in combination can suppress activity. If C797S develops in cells wild-type for T790 (when third-generation TKIs are administered in the first-line setting), the cells are resistant to third-generation TKIs, but retain sensitivity to first-generation TKIs.
CONCLUSIONS: Mutation of C797S in EGFR is a novel mechanism of acquired resistance to third-generation TKIs. The context in which the C797S develops with respect to the other EGFR alleles affects the efficacy of subsequent treatments.
©2015 American Association for Cancer Research.




根据图示说明如果egfr突变与t790m突变及c797s在同一等位基因上目前是没有有效治疗办法。只有t790m与c797s不在同一等位基因，才可以使用第一代egfr-tki或第一代+第三代egfr-tki。
1、前提条件：外显子19缺失性EGFR突变,始终没有T790M突变
               一代、二代、三代连续耐药，在egfr突变仅与c797s在同一等位基因上，可以在三代egfr-tki耐药后继续使用一代egfr-tki有效。（t790m野生，谁有这个运气呢？）
2、前提条件：外显子19缺失性突变同时T790M突变
         使用第三代egfr-tki耐药后存在2种状况：t790m与c797s不在同一等位基因，可以使用第一代+第三代egfr-tki；而t790m突变及c797s在同一等位基因上目前没有有效治疗办法（图示三次突变在同一线段上），（现实总是比较残酷，并不像一些人所理解的那样，第三代tki耐药了可回到第一代tki。应该说绝大部分三代egfr-tki耐药的患者是回不了头。更不要提什么第三代tki清扫T790M重返第一代这些无知的呓语。这也是我发此文的目的，请手下留情，谨慎删帖）。
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另二篇文章验证了此观点。下面2篇文章分别报道一例三突变患者医治无效，他们使用azd9291与HM61713。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26181354
JAMA Oncol. 2015 Oct;1(7):982-4. doi: 10.1001/jamaoncol.2015.1066.
Acquired Resistance of EGFR-Mutant Lung Cancer to a T790M-Specific EGFR Inhibitor: Emergence of a Third Mutation (C797S) in the EGFR Tyrosine Kinase Domain.
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26749488
J Thorac Oncol.
2015 Dec 31. pii: S1556-0864(15)00209-9. doi: 10.1016/j.jtho.2015.12.093. [Epub ahead of print]
Acquired C797S Mutation upon Treatment with a T790M-Specific Third-Generation EGFR Inhibitor (HM61713) in Non-Small Cell Lung Cancer.

谢谢，学习了，不知在同位基因，其他药如V巴点，Cmet，HeR2的有效吗？

寻找更多证据支持！

弱智小朋友前些天发过  没什么人看

有人看啊，但是看完之后发现结论是三代tki之后没有有效治疗方法。。。

学习了，以后更加注意靶向药恢复敏感和耐药联药有效的实例。

Science：三管齐下遏制癌症复发日期：2015-06-05 期刊：Science Signaling
      作者：Maicol Mancini1, Nadège Gaborit1, Moshit Lindzen1,
http://science.bio1000.com/immune/201506/516.html

（三管齐下给我们提供一种不错的解决问题思路，当然不能依样画葫芦）

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，每年引起约159万人死亡。部分原因是由于，癌症常常会在似乎治疗成功之后再次复发。复发的癌症往往可抵抗化疗和其他最初缓解它的药物。根据以色列魏茨曼研究所Yosef Yarde教授带领的一项新研究表明，一种三管齐下的方法，可以遏制一种侵袭性肺癌的复发。

Yarden称，这项研究开始于临床试验中一些令人困惑的结果。一类相对常见的肺癌——细胞膜上的受体(称为表皮生长因子受体)携带特定的突变，可通过一种“特效药”得以治疗。这种药物可抑制生长信号进入细胞，从而阻止肿瘤的致命性进展和扩散。但在一年之内，携带这种突变的患者体内，总是有新的癌细胞生长出来，这通常是由于另一个EGFR突变。为了防止这种情况的发生，研究人员曾试图使用另一种药物，目前用于治疗结直肠癌的一种抗体。这种药物也能通过阻止EGFR，妨碍生长信号的传递。即使抗体药物本应该能够有效地阻止EGFRs——生长受体，包括由第二突变产生的那些受体，但是，这种药物用于肺癌治疗的临床试验，并没有产生结果。Yarden称，这一发现与我们所了解的关于“肿瘤产生耐药性的方式”的一切都背道而驰。

癌细胞如何设法规避抗EGFR抗体的阻断效果?六月二日在《Science Signaling》发表的这项新研究中，Yarden和他的学生Maicol Mancini发现了“当癌细胞暴露于受体抑制性抗体时，所发生的事情”。

Yarden称，被阻断的受体有“兄弟姐妹“——其他可以加速这一工作的受体。的确，研究小组发现，当主受体(EGFR)继续被阻断时，细胞的一个通信网络就被改道，从而导致“兄弟姐妹”受体代替原来的受体出现在细胞膜上。被细微调整的抗体并不能阻止这一切，因此癌细胞再一次“开始工作”。研究人员发现，在新的网络中蛋白质链的沟通，最终可导致“兄弟姐妹”生长受体的出现。这种新的网络可以过度弥补原有受体的缺乏，使其比原来的更糟。此外，该团队发现，重组的网络有时会包括另一个分子的参与，称为受体酪氨酸激酶MET，它可特异性结合其中一个“兄弟姐妹”受体。这个信号分子通常存在于转移癌中。

一旦研究人员发现如何打破这种阻塞，他们就开始建立一道更好的防线。Yarden和他的团队制备了新的单克隆抗体，能够靶定两个主要的生长受体“兄弟姐妹”，称为HER2(乳腺癌药物赫赛汀靶的靶点)和HER3。他们的想法是，总共产生三种抗体——两种新的抗体和原有的抗EGFR抗体，开取代治疗耐药性。事实上，在分离的肿瘤细胞中，应用三重治疗可阻止它们完成继续接收生长信号所必需的重组。

接下来，研究团队在携带第二种抗性突变的肺癌小鼠模型中，尝试了三管齐下的方法。在这些小鼠中，肿瘤的生长几乎完全被遏止。更重要的是，进一步的研究表明，这种治疗方法可抑制肿瘤的生长，同时只留下健康细胞。

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虽然在这种三重治疗方法应用于临床之前，还需要进行更多的研究，但是Yarden希望，它不仅会改变肺癌的治疗方案，而且会改变我们对于耐药机制的理解。他补充说，通过阻断一个单一靶标的治疗方法，会导致一种反馈回路，最终引发癌症的复苏。如果我们能预测“当我们阻断癌细胞继续增殖所需要的生长信号时，癌细胞会做出什么反应?”，我们就可以采取先发制人的措施来防止这种情况发生。

原文标题：Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer

原文摘要：Abstract: Despite initial responses to targeted kinase inhibitors, lung cancer patients presenting with primary epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations acquire resistance, often due to a second-site mutation (T790M). However, clinical trials found no survival benefits in patients treated with a monoclonal antibody (mAb) to EGFR that should block activation of the mutated receptor and thus bypass resistance to molecules that target the catalytic or ATP-binding site. Using cell lines with the T790M mutation, we discovered that prolonged exposure to mAbs against only the EGFR triggered network rewiring by (i) stimulating the extracellular signal–regulated kinase (ERK) pathway; (ii) inducing the transcription of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) and HER3, which encode other members of the EGFR family, and the gene encoding HGF, which is the ligand for the receptor tyrosine kinase MET; and (iii) stimulating the interaction between MET and HER3, which promoted MET activity. Supplementing the EGFR-specific mAb with those targeting HER2 and HER3 suppressed these compensatory feedback loops in cultured lung cancer cells. The triple mAb combination targeting all three receptors prevented the activation of ERK, accelerated the degradation of the receptors, inhibited the proliferation of tumor cells but not of normal cells, and markedly reduced the growth of tumors in mice xenografted with cells that were resistant to combined treatment with erlotinib and the single function-blocking EGFR mAb. These findings uncovered feedback loops that enable resistance to treatment paradigms that use a single antibody and indicate a new strategy for the treatment of lung cancer patients.

希望这种三管齐下的治疗方法能早日临床

一种办法是克服三代药的耐药，
另一种办法就是像“三管齐下”方案一样，找到彻底封锁肿瘤生存的办法。

后一种办法结果最好，但是好像希望不太大。。。感觉肿瘤细胞就像流感病毒一样。。。

不管哪种，只希望尽快有突破，留给病人的时间并不多。。。