跨越十年，6年特罗凯不耐药及治疗心得

         写这篇文章的目的，就是为了能给后来的朋友一些建议，共同探讨靶向药物的治疗效果。文章写得都是自家治疗过程及生活点滴，希望看完你能有所收获，不喜勿喷。感谢阿拉丁最困难时期的帮助与引导，感恩所有帮助我的人，谢谢首先，介绍一下母亲生病及治疗过程，详情请看http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=23596&extra=
第一阶段
1，齐鲁医院手术后，有朋友给带来野生灵芝草，泡高度酒服用一年多。
2.期间，省中医中药吃了三个月。未见明显效果，胃口不好，停掉。
3.营养食品不间断，蛋白粉，维生素c,b.e,钙镁片等。
4，术后省肿瘤三个月化疗，六期打满。
5，服用药物，参一胶囊。
6，饮食，住院期间，有烟台病友卖海参，海带，吃了一段时间，由于资金短缺，只能吃一小段时间。
第二阶段
1.术后第二年纵隔淋巴结转移，锁骨淋巴结转移。2，省肿瘤放疗，化疗。
3.治疗期间，身体极度虚弱，承受了难以想象的折磨。
4.服用虫草一段时间，朋友送的。泡水喝及打成粉末服用。
5.化疗失败，宣告无正常治疗方案。
6.期间服用中药一段时间，疗效不明显。
第三阶段
2009年7月，正式服用特罗凯。
1.服用方式，早，晚空腹，都试过，最后固定为晚睡前。
2.副作用明显，前两年基本没停过，基本天天吃，偶尔停一两天。
3.最后两年，吃药断断续续，最长停一个月，并不是刻意为之，而是腹泻厉害。具体吃几天停几天没统计过，都是根据身体耐受而停的。
4.到第五年，副作用越来越小，咳嗽加重，cea逐月增长。由于知识浅薄，以为耐药后就没办法了，就得过且过了。过一天算一天了。
5.第五年，练过空腹禅，进过佛堂，思想上有了提高，有了新的觉悟。
6.饮食方面，豆类不间断，一天最少两顿稀饭，八宝粥。肉类只吃些猪肉，鱼基本不吃。牛奶不喝，豆奶喝了胃胀。
7.吃过的药物，参一胶囊，参芪扶正颗粒，胸肽腺，康复新液，喝过大量的婆婆丁泡水，阿胶糕，
8.最近一年来，喜欢吃甜食，点心，各种糖。（感觉不好，但没法说服自己），饭量越来越小。
9.一直坚持运动，直至最后耐药无体力。
10.营养食品加至3到4倍量。
11.心情开朗，与楼下邻居聊天，散步。
12.生活比较规律，上午逛一圈，下午上网打打牌。中午睡一觉，晚上10点前上床，睡眠还可以。
         

                           总结     

      1.坚强，母亲从手术那天起，就知道了病情， 但她有一颗坚强的心 ，手术，化疗，放疗，都坚挺过来，无论多难受，都自己忍耐，化疗时吃饭 时是吐一口再吃一口， 平时也是规律吃饭， 从不因为难受而不吃饭。
      2.听话，也许这样说有些不对，母亲无论让她吃什么药她就吃什么，从来不会推脱。
      3.运气，也许是运气特别好的缘故，母亲5年不耐药。                         4.营养，我不是卖营养食品的，也不必为它做广告，但我坚信，母亲能有今天。营养食品功不可没。加量的营养食品，保障了身体必须能量，也为延缓耐药奠定基础。   
      5.引用，适应性用药，包括减量间歇给药或减量连续给药，减少肿瘤细胞进化的压力，延缓耐药。同时大幅度减少副作用，保护自身的免疫系统功能
（http://www.yuaigongwu.com/forum. ... 5987&extra=page%3D1）也许根源是暗合了这个道理，由于副作用大，母亲经常被迫停药，停药时间不规律，无法统计。                                                                            6.母亲在第四年也就是2014年由于腹泻严重，体重从100降到85斤，现在看来，是由于身体抵抗力下降导致逐步耐药。由于但是愚昧，没能很好控制腹泻造成的，真是后悔。                        7.近两年秋冬季，大量水果食用。石榴200多个，只吃到没有卖的为止。橙子打汁每天1次，每次500毫升左右，苹果，桔子，猕猴桃等水果穿插食用。     

    8.糖类绝对要少吃，甚至不能吃，尤其是点心。
    9，脾胃寒治疗方法。香砂六君丸，人参健脾丸 ，附子理中丸。一个比一个热。腹泻不是细菌性的，而是药物性腹泻。   

    10,2016.08最近新加酵素，GNC/健安喜硒片硒酵母片，铁质叶酸片，原先的腹胀，腹泻，呕吐，基本不见了。补铁后面色红润，效果特别好。
  11.香砂养胃丸可以常吃，副作用很小，对调理肠胃起到意想不到的效果。
  12.和日胸腺法新应该对提高免疫力有效，老马推荐一年两个疗程，每次8针。
  13.要对靶向药的副作用提前预防，不能等到副作用发作才去治疗，那样难度较大，容易治标不治本。
  14.肠胃的保护是重中之重，要想靶向药走得长远，必须保护肠胃，这也是最容易忽略的问题，有些朋友只关心靶向药有无效果，甚至在腹泻严重时还在靶向，身体越来越差，一系列问题都来了，最后不是药物无效，而是人承受不了副作用而出现致命后果。
  15.缓慢耐药不可怕，可怕是急切换方案，研究不透彻导致的用药不对。
  16.每家的病情及身体状况不同，所以在治疗的同时要充分考虑到自身的情况，适当调整用药的方案，不能生搬硬套。尤其是靶向药的剂量。
  17.希望树是老马献给大家的最好礼物，希望大家能够认真去看。感谢老马及先驱们给我们带来的财富。          18.2017年1月，加服乳铁蛋白，无铁和有铁两种，各服用一片。     19.乏力：营养不良，血象低，还有可能就是这个甲状腺功能减退
20.2992和299804不能联克
21.184多靶点药物有效率的确高, 使用之前测：凝血，dd、纤维蛋白降解产物fpd,若均没问题，就可以排除血栓和出血风险的，上述可控，心脏血压用药也会可控
22.脑膜转，极少是T790M，所以特脉冲会有效。以及3759会有作用。特别是特耐药的病人，这一类的,azd9291会比较有效，而azd9291也在脑转移组织中蓄积也很高，100mg非正版量足够。
23，恶液质方案：沙立度胺每天200mg，Ω-3,6鱼油。
24.对于晚期肺腺，我觉得肺部放疗适合的时机，是原发稳定，肺内出现小的结节
25.急性感染所致的淋巴结肿大，由于淋巴结在短时间内迅速增大，故有明显压痛及自发痛。相反，肿瘤性淋巴结肿大除增长过快外，多无压痛。肿瘤性淋巴结肿大往往质地较硬，如肿瘤组织穿破淋巴结被膜，可侵袭邻近淋巴结及周围组织，引起淋巴结彼此粘连成团或与周围组织粘着固定。
26.二步咳痰法 首先嘱病人进行 5～ 6 次深呼吸，再深吸气后保持张口，浅咳，将痰咳至咽喉部，再迅速将痰咳出。每天饮水1.5升以上，以稀释痰液。剧烈咳嗽时保持半卧位或端坐位
27.女人脱钙厉害，到60以上退行性病变的一大把区别是，骨转静止疼，疼得睡不着，退行性病变，骨关节炎是动起来疼，休息就不疼了
28.骨转针就是磷酸根，打进去和血钙结合成磷酸钙沉淀在骨头破损处。溶骨性的有多余的钙可以结合，有破损可以修补。成骨的不具备这些条件，所以不推荐
29.记住，肚脐眼周围的疼痛，就是小肠问题
30.射波刀适合治疗周围型肺癌，肿瘤小于5cm，且离胸壁有一定的安全距离。对于中央型肺癌，以及纵隔淋巴转移，TOMO更好
31.尿路感染，奥硝唑联合左氧氟沙星                                                  
32.吉西他滨联合放疗的副作用过大，如果同步放疗，不可用吉西他滨。 紫杉醇类长  春瑞滨有交叉耐药，如果紫杉醇类无效或者耐药，则不宜选用长春瑞滨。培美曲塞与  替吉奥有交叉耐药，如果培美曲塞无效，则不宜选用替吉奥。对于年纪大于65岁或者  血象不好的病人，卡铂剂量可用AUC=4。吉西他滨与依托泊苷（VP16）有交叉耐药（体  外实验）。紫杉醇类与吉西他滨、培美曲塞和依托泊苷（VP16）没有交叉耐药。
33.吗丁啉不太好.换成必利类的，这种必利药不能长期吃的，吃一周就停。心脏毒性.培菲康是可以长期吃的     34关于贝伐单抗的剂量，我翻出它的1期临床文献，范围是1-20mg/kg，最低剂量是3mg/kg。目前的应用范围是5-15mg/kg，每二周或者每三周一次。它的抗血管作用和副作用与剂量直接相关，但疗效不一定是越高越好，不同的临床，不同的肿瘤类型，不同的病人，结果不一样。理论上认为贝伐单抗在低剂量下，帮助化疗或者靶向药进入肿瘤组织效果更好；在高剂量下，抗血管作用更强特罗凯联合贝伐单抗的入脑浓度数据，联合后特罗凯在脑脊液里的比例是5.4%，大约提高了一倍，脑脊液里的靶向药浓度与治疗脑膜转的效果直接相关。                                   
35.失眠可以思诺思（酒石酸唑吡坦片）短效镇静催眠药                              
  36.易，特对于19还是21突变是一样的，没有区别。对于脑转，骨转，也一样。对于脑膜转，特更好。我不记得我说过21突变应该用4002，或者说4002对21突变比19突变更敏感，除了AZD0530，其它egfr药，都是对19突变更敏感。                                                                                                
37.后背疼，很可能胸水和胸膜转移所知，睡不着问题也可能脊椎骨转移所知。                                                 38.伽马刀的大小限制是3cm，射波刀是4cm，如果是3cm以下，二种方法疗效类似

精度是伽马刀高一点点，但实际上没有区别如果是多个，可以考虑速锋刀的.疗程短的多
39摘自精选患者关于9291的五个问题，吴一龙教授的回答
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... 38241&fromuid=44953
(出处: 与癌共舞)

至于如何延长耐药时间，我认为是要把泰瑞莎的使用效果最大化，这就涉及到了一些病友目前存在的以肿瘤标记物CEA的变动来判断是否耐药，进而换药的错误做法。CEA受外界影响的因素很多，仅仅凭CEA的变动就判断某种方案有效或无效是错误的，往往会错过将泰瑞莎或其他靶向药发挥最大效果的时机。另外，还有一种错误做法是，通过抽血检测血液中存在T790M突变，就直接采用泰瑞莎，这也是不对的。因为即使血液中有T790M突变，也不代表马上就耐药了，因为一代TKI的耐药会有一个滞后期，提前采用泰瑞莎进行干预并不好。把握换药的时机非常重要，这要请专业的医生进行判断。
40.804 吃 10 天停 4 天，2992 吃 8 天停 2 天，耐受不了，再吃 5 天停 2 天.对于同一种药物，一天一次的，分成二次吃，副作用会减少.
41.痰中带血或咯血亦是肺癌的常见症状，以此为首发症状者约占30%。由于肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧咳时血管破裂而致出血，咳血亦可能由肿瘤局部坏死或血管炎引起。肺癌咳血的特征为间断性或持续性、反复少量的痰中带血丝，或少量咯血，偶因较大血管破裂、大的空洞形成或肿瘤破溃入支气管与肺血管而导致难以控制的大咯血。
42.，4002后上9291的有效率，1686和4002类似。大约是33%，这个有效率相当高了，所以如果易，特耐药，没有脑转，或者脑部稳定，先上4002合算一些，
43.，19突变直接上易，特。21突变，先化疗也可以。
44.9291在脑组织里的浓度非常非常高 。80mg足够搞定 ，除非脑里还有其它突变 ，比如her2扩增，这就得用pf299804 或者met扩增，这就得联xl184， 或者还可能有braf突变 ，这得联达拉菲尼 ，或者还有可能有PI3k ，这得联bkm120或者依维莫司 ，如果是脑膜转，得160mg
这儿指的是正版量，如果用非正版，请自行换算

45， 长时间卧床使得呼吸道分泌物难于咳出，淤积于中小气管，成为细菌的良好培养基，极易诱发肺部感染，即坠积性肺炎。肺部感染对老年人来说是极其危险的，控制不好除了可引起败血症、毒血症、呼吸窘迫外，还可能增加心脏负担，引起肺源性心脏病，这是相当危险的。有相当一部分老年患者因此而不幸永久闭上眼睛。多帮助病人翻身，扣击后背有助于防止坠积性肺炎的发生。扣击的手法是轻握拳（注意手掌中空），有节奏地自下而上，由外向内轻轻扣打，边扣边鼓励病人咳嗽。室内通风可以减少呼吸道感染的发生，一般每次通风30分钟即可，一日2～3次。加强口腔清洁也是不可忽略的一关，每日（尤其是进食后）用淡盐水或温开水漱口，以减少食物残留在口腔内，防止细菌繁殖。尤其要注意的是，患感冒等呼吸道感染的亲人，暂时不要与病人密切接触，以免传染。

既往称为吸入性肺炎，现为了减少相关医疗纠纷，统一称为坠积性肺炎。46肺癌病人出现吃饭、喝水呛咳，这种情况多为肿瘤侵犯或压迫，或转移至纵隔淋巴后压迫了喉上神经引起。喉上神经麻痹的症状是不能发高音，声音粗而弱，由于喉上神经麻痹后声带正常的张力就没有了，所以单侧喉上神经麻痹时，对侧黏膜感觉存在，进食和饮水呛咳症状就比较轻。双侧喉上神经都麻痹时，喉黏膜感觉完全消失，进食和饮水的时候因为没有感觉到有食物通过，失去了正常的吞咽功能，声门的开关也失去正常，食物容易进入气管，所以就容易产生呛咳。
47局部疼痛、机械性背痛和神经根性疼痛是三种典型的疼痛类型。患者可能受这些疼痛    类型中的一种影响，或者经受不同类型联合的影响。

    局部疼痛是由于肿瘤生长引起骨膜拉伸和炎症而引起，被描述为深部“咬噬性”或“酸痛性”疼痛。常发生在夜间，活动后缓解，应用抗炎药或皮质激素类药物可迅速缓解。对此型疼痛患者进行棘突叩诊或触诊时可引起扣、压痛。
    机械性背痛应用抗炎药和止痛药通常无效，随姿势和活动而变化。此种类型的疼痛归咎于将要形成或已经形成的不稳。肿瘤引起的畸形或受累椎体压缩常导致脊柱不稳，增加了脊柱支撑和稳定结构的张力，这些结构包括肌肉、肌腱、韧带和关节囊。这种张力引起脊柱运动或轴向负荷的特征性疼痛。另外，这种疼痛可在俯卧位或仰卧位诱发，但是侧卧位时通常可缓解。佩戴支具或行手术固定以稳定脊柱可较好的缓解机械性背痛。
    当肿瘤压迫脊柱神经根出口处的神经根时，或者由于压缩性骨折闭塞了神经根管，侵犯神经根时，可发生神经根性疼痛，被描述为剧烈、穿透样刺痛或剧烈的烧灼感。

48肺不张一般是三个原因导致：（1）肿瘤堵塞气管，这一种用气管镜只能治标，很快就会复发。放疗更合理。（2）胸水。（3）堵塞性肺炎，这一种用抗生素效果比较差，只能全身治疗，靶向药或者化疗。合适的情况下，放疗也可以考虑。

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待续

转自老马
看到论坛里最近有几个元老级病人都因为骨转移（主要是脊柱转移）、放疗去世，很是痛心。以下给大家一些关于骨转移的治疗的建议，供大家参考。1、骨转移会显著降低病人生存质量，尤其是脊柱转移，由于转移病灶侵袭椎体、神经根或马尾等引起患者剧烈疼痛和神经功能障碍, 脊柱丧失支撑功能，面临着截瘫的危险！严重影响患者的日常生活质量。所以要引起高度重视，密切监视病人脊柱转移。对于肾癌、肠癌、前列腺癌、乳腺癌等进展较慢的病，一般一年做一次骨扫描即可。不做骨扫描，最少也要一年一次腹部CT（能够看到大部分脊柱），要放射医师重点看脊柱是否有破坏。对于肝癌、肺癌这些进展很快的病最好半年一次重点检查脊柱。一旦发现有脊柱破坏，越早处理越容易，等到病灶压迫了神经、进入到脊髓腔，就非常麻烦！病人没法走得远。2、已经有脊柱转移治疗方法：除了打双唑磷酸盐止痛、减少骨吸收以外，A,外科手术切除。主要根据患者的预期生存期长短来决定是否手术、用那一种手术。下面贴一篇论文供大家参考（见下帖）。 B，物理消融，杀死肿瘤细胞，骨水泥重建。有如下方法，各种方法都有其适应症，但一般对3cm以内病灶效果好，太大就不行了。射频消融（病灶必须离脊髓超过1cm以上），冷冻消融，激光消融，超声消融。其中射频消融国内技术比较成熟。C、放射治疗，这是国际公认的骨转移的治疗方法。但病人要承受放射线的危害。方法有：射波刀，诺力刀，伽玛刀等。一定要注意：a、要么不做，要做的话只要经济条件稍微允许，就要上射波刀，诺力刀，不要去做打散弹的r刀、x刀、常规的“放疗”。b、要选最好的医院。经济条件好的，最好到欧美去做，经济条件差点的也要选国内做得最好的医院去做。放疗是非常危险的事情！不是随随便便就可以做的。3、病灶压迫脊髓造成截瘫，这是外科急诊！脊髓必须在24小时之内解除压迫才可能不会截瘫，不然就只能瘫痪在床了

易瑞沙之后特罗凯使用效果及790的一些事{摘自大神语，纯粹为了后来人能有一个深刻的了解}
我们知道，很多病友在易瑞沙耐药后，会用特罗凯，总体有效率是很低的。这说明只适合少数人
易瑞沙耐药：L858R-D761Y和L858R-L747S，特罗凯可以对付。
特罗凯耐药：L858R-E884K（exon22），易瑞沙可以对付。
结一下，剂量合适就好，不能太低，如果有效果了，再增加也没有好处。
个体的血药浓度相差很大，一个人的150mg特罗凯也许相当于另一个人的50mg
建议从标准量开始，根据效果和副作用再调整
不能盲目停药和加减量
下面说到T790和met的特点
T790M耐药细胞株生长缓慢。T790M 突变多见于肺组织/胸膜和淋巴结,进展缓慢,较少发生于远处转移。T790突变耐药患者疾病进展部分在原发病灶的占90%，而T790阴性耐药患者占69%。T790突变耐药患者疾病进展后到出现远处转移的中位时间为14个月，而T790阴性耐药患者为4个月。
20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关，其发生与T790M的存在无相关性，MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径。
Met扩增耐药的患者多见于远处转移 ，特别是肝转病人
egfr突变病人本身容易转移

• 很多人确诊时就全身转移了，然而这时候，T790M突变和met扩增原发的概率非常低，平均只有1-3%
  

所以很多人认为骨转移可以用met药，这是不对的

T790M突变的细胞生长速度比egfr敏感突变的细胞长的缓慢，所以在空窗之后，T790M突变细胞竞争不过敏感细胞，数量和比例会减少。然后重新服药，可能会有效。

这也是轮换用药的一个理论基础
而Met扩增的细胞长的比egfr敏感细胞要快，空窗之后，会更快不会恢复药物的敏感
对于T790M突变的患者，可以在E靶点药之间轮换，或者插入抗血管生成药
对于Met扩增的患者，保持E点药的基础上，轮换使用Met药
如果是T790M复合Met扩增，这个就比较复杂了。看哪一种占优势

对于T790M突变的患者，可以在E靶点药之间轮换，或者插入抗血管生成药。抗血管生成药，目前来说还是阿西替尼比较合适

98%的小分子药物和100%的大分子药物无法进入血脑屏障。药物脑脊液/血浆=0.30，这是一个界线。超过0.30的药就是入脑神药。AZD9291 脑脊液/血浆= 0.39，易瑞沙 脑脊液/血浆=0.021，AZD3759脑脊液/血浆=1   特罗凯 脑脊液/血浆=0.053，阿法替尼 脑脊液/血浆=0.007，Abemiciclib（CDK4/6药）脑脊液/血浆=0.20，其它靶点：BKM120（PI3K药）XL-184 ，brivanib。Tucatinib （Her2药），9%的egfr突变患者会发生脑膜转，耐药基因检测数据非常缺乏。目前靠谱的数据来源只有AZD9291的临床组数据。AZD9291的脑膜转临床亚组里一共21人，29%的外周血中，10%的脑脊液中，检测出T790M突变。7人有效，有效率33%，有效时间>9个月，12人稳定。160mg每天的剂量，43%（9人）的患者有3级以上副作用，其中3人的副作用与AZD9291有关，2人减量到80mg。AZD3759脑脊液/血浆=1 ，这个非常高，然而由于它对T790无效，如果碰到T790M突变的患者，就没有用。AZd3759最低剂量是100mg*2，标准是200mg*2，在标准剂量下，才达到有效血药浓度，由于个体差异很大，有些人可能100mg*2就可以。不同的患者，脑里的血药浓度可能相差100倍之多。很多脑膜转，增强MRI也不容易判断。也许可以用EGFR脉冲的办法测试一下。比如特罗凯脉冲，如果疑似脑转症状能缓解，那多半就是了。另一个，对于症状严重的患者，可以采用首日剂量加倍的办法，迅速达到稳态血药浓度。对于脑部放疗。目前的观点是，对于全脑放，尽量延后。对于伽马刀等SRS，合适就做。于PF299804，实在查不到数据，目前只知道它入脑效果确实很好，有些脑转患者，完全缓解。而且PF299804和特罗凯，易瑞沙一样，可以用悬浮液给药，用于有些无法正常进食的人。WZ4002的入脑能力很弱，估计和阿法替尼相当，CO-1686也一样。再说一下装胶囊，需要不需要加乳糖或者淀粉。所有的药都应该加。可以增加吸收率，减少副作用。不加没有副作用，不等于不用加。再插一句，如果脑膜转特脉冲有效，脉冲，3天内就能看到效果。

MET突变，扩增，高表达，三个不太一致，检测方法也不一样。其中MET突变是独立的一种驱动基因。跟EGFR,ALK,等不会共存。

突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
高表达（Overexpression）：即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。

研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。MET 14外显子突变多见于老年吸烟患者，15-20%的突变患者同时伴有MET扩增。

克唑替尼是ALK/ROS1/MET三个靶点的抑制剂，一项克唑替尼的1期研究（PROFILE 1001）共收入了21例MET 14外显子突变的NSCLC患者，16例为腺癌，3例为肉瘤样癌，1例腺鳞癌，1例鳞癌。研究结果：21例患者接受克唑替尼治疗，20例有可测量病灶，18例患者可以进行疗效评价。无CR患者，PR8例（44%），SD9例（50%）。PROFILE1001临床组中有一名鳞癌患者PR后肝部进展，研究者对其肝部进行穿刺活检，使用二代测序NGS（39个基因）和免疫组化IHC检测方法。

常根据分子对接模式的不同，可将MET抑制剂分成3类：I型（Ia型与Ib型）、II型和III型。几种MET小分子抑制剂见表1，其中Tivantinib的结合方式独特，不属于以上3类。

I型MET抑制剂呈U形构象，占据ATP的结合位点，肿瘤的MET活性中心的某些位点常发生二次突变，这些突变会导致肿瘤细胞对I型MET抑制剂产生抵抗。而II型MET抑制剂多为多靶点激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过Gatekeeper（守门员突变）进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用。III型MET抑制剂在占据ATP结合位点的同时，疏水芳环伸入由α-C螺旋移位形成的疏水口腔中。

因此为了克服MET突变肿瘤耐药，序贯使用不同类型的MET抑制剂是可行的策略。MET扩增的耐药也可以按照此机制对付。

cmet药里，克，280入脑都不强，184能入脑，但它是抗血管药，副作用相对较大。它现在有对脑转的临床，剂量是60mg。184的cmet在这三药里最强 280是最弱的 aqr197最强 可以对付其它cmet耐药 因为197的机制独特 没有通过下游通路 而且它的ic50非常低 。arq197副作用小，但它好像不入脑。我想可以用脉冲的办法解决。我收集了很多使用280，克，184的病友使用记录，他们有相当一部分人，连续换用这三种药，至少二种有效果。顺序无关 而184会更强一些，因为它带抗血管，还有axl，axl也是egfr病友耐药机制之一 克也有优势，因为有部分EGFR的病人，会有ALK双突变 比例可能不会太小。

280虽然是单靶点，但它结构有缺陷，剂量上去会有较大的副作用。入脑效果也不好

MET扩增是EGFR重要耐药机制之一，1，2，3代药都有。比例类似初治的比例大约是3%，这一类的吃易，特等效果不好，很快耐药，而且转移很快。继发耐药的人中大约是20%左右，有小部分会与790共存。所以易，特联合MET药的有效率并不高，大约是10%多点。因为有相当一部分有790，需要用9291或4002联合MET才能解决，但为什么还有一部分人无效呢，因为有些人没有MET，而是HER2，HER2扩增的人也不少。有部分人脑转的吃804效果非常好，就是因为脑里有HER2扩增。加量特，或者9291，或者3759也不好使。met检测有难点，现在可能成熟了。现在很多文献研究met耐药是下游通路的，比如mtor。我认为尽量不要用mtor这样的药，很亏。我打算力挺憨豆叔的轮换，但不能简单化，不轮换，就是死路一条，绝对的。一线不要换，吃到9291这步你不搞轮换，就是不行。轮换得加入阿瓦，her2药，口服化疗药。一般来说，高表达不是靶点，扩增或突变才是。

184的血栓概率高，所以我这次把克和280放推荐的前面。因有大约1%的egfr突变会有alk双突变，但这二个不能入脑，也是缺点，x-396就比较合适，能入脑，副作用不大。

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期待楼主分享心得，楼主的母亲是低分化还是高分化呢？

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坐等

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cea逐渐增长后还是一直服用特罗凯，没考虑过别的靶向药或其他方案吗？另除了cea增长，肿瘤有没有变化呢？如果没有就算是一种比较缓慢的不完全耐药，服用原来的靶向药还是有一定的作用的，也要赶紧考虑后续怎么办了。

个体差异大阿