晚期肺鳞癌的治疗现状

作者：老马 微信号：treeofhope
我国每年诊断出的新发肺癌患者约65万例，肺癌的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位1。肺腺癌是肺癌最主要的病理类型，占全部肺癌的43.52%，肺鳞癌占23.42%，肺小细胞癌占4.77%，肺大细胞癌和腺鳞癌各占0.16%2。
1 特征
        肺鳞癌具有其独特的流行病学，临床病理学和分子学特征。肺鳞癌和腺癌起源于肺不同区域的不同谱系，肺鳞癌主要起源于段和亚段支气管粘膜上皮，经鳞状上皮化生、异型增生和原位癌等阶段再演进为浸润癌3。肺鳞癌优势人群为老年男性吸烟者，免疫组化标志物特点见表1。
表1 肺腺癌和鳞癌的免疫组化标志物区别4
        TTF-1        Napsin A        CK5/6        P40        P63        DSG3
腺癌        70-80%        70-90%        2-20%        3%        10%        <2%
鳞癌        3%        <3%        75-100%        >95%        >90%        85-90%
        2012年癌症和肿瘤基因图谱（TCG A）研究工作者对178例肺鳞癌进行全外显子组/ 基因组测序、m R N A测序和m R N A表达及启动子甲基化检测，制作了肺鳞癌的基因组全景。结果发现肺鳞癌肿瘤中也存在大量复杂的基因组改变，平均每个肿瘤约有360 个外显子突变，165 个染色体组重排，323 个基因片段拷贝数改变，其中有171位患者，即96%的患者基因组至少存在一个突变位点5。
        Hammerman等检测290个肺鳞癌患者标本发现约3.8%的患者存在DDR2的基因突变6。而在中国肺鳞癌患者中未见到DDR2突变的报道6,7。
        Schildhaus等用FISH法检测了693名未治疗的非小细胞肺癌患者，其中3%的肺鳞癌患者有MET扩增，约半数的MET扩增与EGFR突变或KRAS突变共存8。
        肺鳞癌中ALK、ROS1和RET重排非常罕见，只有个例报道。Zhao W等用FISH和IHC法检测了214名肺鳞癌手术后的肿瘤组织，没有发现一例ALK、ROS1和RET重排9。
        石远凯等用二代测序方法在159例标本中针对50种原癌基因及抑癌基因检测了约2800个肿瘤基因突变数据库（COSMIC）突变点，分别用FISH法检测了172例、246例标本的FGFR1扩增和CCND1扩增，还用免疫组化法检测了172例标本的PTEN表达。
        结果显示，在117例含有突变的肺鳞癌样本中，89例样本（56.0%）仅含有1个突变，28例样本（17.6%）同时含有2个及2个以上的突变。TP53基因突变率在男性和吸烟肺鳞癌患者中显著高于女性和不吸烟肺鳞癌患者。而女性和不吸烟肺鳞癌患者的EGFR突变率显著高于男性和吸烟肺鳞癌患者6。该研究中主要的基因突变见图1，基因扩增见图2。
         
2 晚期肺鳞癌治疗方案
2.1一线治疗
        目前含铂双药化疗（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、依托泊苷或吉西他滨联合铂类）是身体状况较好（PS0-1）的晚期肺鳞癌患者的一线治疗方案，对于PS=2的患者，推荐单药化疗。这几种含铂双药化疗方案疗效类似，ECOG1594研究显示，吉西他滨方案稍有优势。白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂的总有效率较高，但PFS和OS没有显著性差异10。
        SQUIRE研究比较了EGFR单抗-耐昔妥珠单抗Portrazza（Necitumumab）、健择联合顺铂对照健择联合顺铂治疗晚期肺鳞癌患者，结果表明：Necitumumab联合GP对比GP一线治疗，PFS和OS有显著性差异11。
                    表2晚期肺鳞癌一线治疗方案
方案名称        ORR        PFS        OS
吉西他滨+顺铂+耐昔妥珠单抗        31%        5.7月        11.5月
吉西他滨+顺铂        25%        5.5月        9.5月
白蛋白结合型紫杉醇+卡铂        41%        6.3月        12.1月
紫杉醇+卡铂        24%        5.8月        11.2月

2.2 二线治疗       
        目前已经批准的二线治疗方案见表2。
表3 晚期肺鳞癌二线治疗方案12，13，14
方案名称        ORR        PFS        OS
多西他赛        9.0%        2.8月        6.0月
多西他赛+雷莫芦单抗        26.8%        4.2月        9.5月
纳武单抗注1        20.0%        3.5月        9.2月
特罗凯        2.8%        1.9月        6.8月
阿法替尼注2        5.5%        2.6月        7.9月

注1：其它FDA已经批准上市的免疫治疗药物有：易普利姆玛 Yervoy（Ipilimumab）（CTLA-4单抗），派姆单抗Keytruda（Pembrolizumab）（PD-1单抗），Atezolizumab（ MPDL3280A）（PD-L1单抗）。几种PD-1/ PD-L1单抗疗效和副作用类似，而PD-1/ PD-L1单抗联合CTLA-4单抗的有效率更高，但毒副作用也大大增加了。
注2：特罗凯和阿法替尼在此处未做EGFR突变要求。
3 小结
3.1目前含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准一线治疗方案，耐昔妥珠单抗三联方案虽然提高了ORR，但对PFS和OS贡献有限，而且副作用明显增大，费用也很高。而白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂方案的ORR虽然显著增加，但PFS和OS无明显受益。
3.2近几年来，PD-1/PD-L1免疫治疗多种癌症取得了突破性的进展。纳武单抗二线治疗晚期肺鳞癌将ORR提高了一倍，OS提高了3个月，然而不同于PD-1单抗治疗黑色素瘤的持久临床疗效，并没有所谓的生存平台期15。PD-1单抗起效缓慢（平均2.8个月）也是其不足之处13。
3.3目前肺鳞癌仍然缺乏靶向治疗药物。几项针对FGFR、PI3KCA、CDKN2A、DDR2和TP53靶点的临床试验均告失败，亟需研发有效的靶向药物。
参考文献：
1全国肿瘤登记中心. 2015年中国肿瘤登记年报.
2 浙江省癌症中心. 2015年浙江省肿瘤登记年报.
3姜晶等.肺鳞状细胞癌的遗传学特点及靶向治疗进展.中国肺癌杂志.2015.
4非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识（2014）. 临床与实验病理学杂志.2015.
5 Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers.Nature.2012.
6 Hammerman PS, et al. Mutations in the DDR2 kinase gene identify a novel therapeutic target in squamous cell lung cancer. Cancer Discov. 2011.
6陶丹.中国人群肺鳞癌遗传变异谱研究.北京协和医院.2015年.
7谭俊.EGFRvIII、PIK3CA和DDR2基因在中国肺鳞癌患者中基因状态的研究. 中南大学.2012.
8 Schildhaus HU, et al. MET amplification status in therapy-na&#239;ve adeno- and squamous cell carcinomas of the lung. Clin Cancer Res. 2015.
9 Zhao W,et al. ALK, ROS1 and RET rearrangements in lung squamous cell carcinoma are very rare. Lung Cancer.2016.
10 NCCN NSCLC guideline 2016 v4.
11 Portrazza.http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 5/125547s000lbl.pdf
12 Exploratory analysis of safety by histology and efficacy in a nonsquamous NSCLC subgroup in REVEL: A randomized phase III study of ramucirumab (RAM) plus docetaxel (DOC) vs DOC for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer (NSCLC).ASCO 2015.
13 OPDIVO.http://www.accessdata.fda.gov/dr ... 5/125554s005lbl.pdf
14 Afatinib (A) vs erlotinib (E) as second-line therapy of patients (pts) with advanced squamous cell carcinoma (SCC) of the lung following platinum-based chemotherapy: Overall survival (OS) analysis from the global phase III trial LUX-Lung 8 (LL8).ASCO 2015.
15 吴一龙. ASCO 热点——肺癌免疫治疗随想. 循证医学.2015.

感谢老马，感谢KEEMAN。
一个同学的爸爸刚刚确诊鳞癌，正好需要这个文件！多谢二位！

谢谢楼主，收藏了

感谢，虽然没完全看懂，  ORR        PFS        OS  分别指的什么？

OS    总生存期（overall survival）
PFS   无进展生存期（progression-free survival）
DCR   疾病控制率(disease control rate)
ORR   客观缓解率（Objective Response Rate）
OR    总缓解率 （overall response  或者 overall remission）     
PD     疾病进展（progression disease）
MTD    最大耐受剂量(maximum tolerated dose)

谢谢，正好需要。

，谢谢，正好需要多多了解，费心了

感谢老马，谢谢您的分享！

拜读了，赞一个

看不懂，但还是谢谢了