［文献解读］炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

文章概述
1.II期开放式临床试验：HER2阳性炎性乳腺癌患者，阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨，单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序；
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%，阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%，所有患者均存在治疗相关不良反应；
* K9 F5 B* R# `: @/ D7 J3.与非炎性乳腺癌相比，炎性乳腺癌基因突变率升高（TP53），新抗原增加；
5 y8 S0 q0 m% ^* Q! o* w/ I4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性，单药治疗前后克隆进化存在两种模式： branched evolution，shifting clonal structure
; Z% E+ L5 o7 B- @4 ~8 @6 u# J. N文章亮点
1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌（IBC）进行研究，一定程度上分析了非炎性乳腺癌（NIBC）与IBC之间的差异；
9 V& y/ w; X+ C( j2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索；
3.临床试验+基因组分析，结合临床信息从分子水平解析IBC特征；
, S! Z; x! c! r5 F% ^4.治疗前后节点取样，探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
1.研究背景
  ]. N: N) @1 W! h/ D1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型，总体发病率约占乳腺癌的1~6%；
2.前期报道中，IBC突变频谱与NIBC相比有所不同，但整体景观仍未可知；
5 u# L1 z7 f; a3.一些临床试验中，已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益（BIBW 2992，LUX-Breast 1）。
2. 试验设计
研究流程
% n$ s' }0 a8 j: U$ H5 {
% Q7 U1 y: I' P) ?. N1.26名患者接受阿法替尼单药治疗（Part A）；疾病进展后，10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗（Part B）
2.22名患者拥有治疗前组织样本，13名患者拥有治疗前后匹配组织样本
% X) l/ J2 o2 c$ _" W7 |  g/ i- Y3. 试验结果分析
患者临床获益比较
' G" z6 r8 `7 t: l
1.单药治疗临床获益率35%，PFS中值110.5 days；26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%（0/7）、47%（9/19），PFS中值分别为64 days、151 days
4 O' B+ A4 Y' H: p7 a# m2.联合治疗临床获益率20%，PFS中值106.0 days；10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗，在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%（2/4）、0%（0/6）
不良反应汇总
1 ~+ B  a$ Y  g
1.无论是单药治疗还是联合治疗，不良反应率均达到100%
, z; {& y" ]3 z- H2.3级以上不良反应率偏高（38%、70%）
3.单药治疗过程中，最常见不良反应及3级以上均为腹泻；联合治疗过程中，最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻，最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
4. HER2阳性IBC突变频谱分析
$ \& `  n: ]5 W4 v" F22名患者疗前样本突变频谱分析
  l' g4 d% Y. g& V* h% z4 i8 x
1.平均突变数：134.5（30–468），最常见突变基因为TP53（86.4% ，19/22）
# j. K5 o* J5 o2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
/ C3 e( D/ z1 |; z) |( {3.ERBB2扩增率并非100%，可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
9 Z6 Y! S4 z: t' K  c  M' m
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域，及12个常见缺失区域
2.与NIBC相比，IBC非同义突变率上升，新抗原增加，TP53突变率上升
. U9 U+ g; q4 C  U5. 治疗过程中的克隆进化分析
! ]7 s, Q5 F7 |" K13对配对组织样本基因组分析
8 [! t7 H0 O$ o3 f( X
1.疗后13组织样本平均突变数181.4 （50–505），其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
; i" {' x; g7 @; @2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性；分级群聚结果显示，肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
+ K$ ]+ T7 C+ |9 _* I! V) E两种克隆进化模式

T1：疗前节点样本   T2：疗后节点样本     CCF：cancer cell fraction     Clonal cluster:：T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群（图中数字1代表，其余均为Subclonal cluster）
1.除主克隆外，亚克隆分别为两节点组织特有
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有，仅CCF在治疗过程中有升高或降低
. X3 y8 ?& ^7 h6 p6. 讨论
, {2 Y) V! _$ Y1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷，与NIBC相比，TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征
3.该研究中，治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆，表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
转自吉因加科技微信订阅号
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