乳腺癌免疫治疗研究进展

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[摘要]通过数十年的研究，目前肿瘤治疗正趋向于对肿瘤特异性免疫应答分子机制的研究。这类治疗方法包括肿瘤疫苗，树突状细胞疫苗，过继细胞疗法，免疫检查点阻滞剂治疗等。尤其是免疫检查点阻滞剂近年在肿瘤治疗中取得了突破性进展。免疫靶向治疗的进展促进了实体瘤如黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、血液系统恶性肿瘤等的临床治疗。临床前研究及转化研究认为乳腺癌患者也同样可以通过增强免疫应答而获益。这一结论促使乳腺癌免疫治疗如肿瘤疫苗、免疫检查点阻滞剂等临床前研究应用于乳腺癌患者，使乳腺癌患者生存率得以显著延长。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重影响着公共健康。2012年全球新发乳腺癌病例约130 万。约有45．8万死于乳腺癌。2011年我国女性乳腺癌发病率为37．86／10万，死亡率为9．21／10万。尽管发达国家乳腺癌发病率及死亡率呈下降趋势或在过去的几十年趋于平稳，但发展中国家乳腺癌发病率及死亡率却呈上升趋势[1 J。目前乳腺癌的标准方法包括手术治疗、化学治疗、放疗、靶向治疗等，但对于特殊类型及转移性乳腺癌仍没有明显有效的治疗方法。随着分子生物学、细胞学、免疫学的发展。结合免疫治疗在黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等实体瘤治疗中的成效，利用免疫反应治疗乳腺癌可能提供更有针对性的方法来消除病灶心J。

1主动免疫治疗

1．1肿瘤疫苗 肿瘤疫苗是利用肿瘤细胞裂解产物、肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、肿瘤多肽或抗独特型抗体等诱导机体肿瘤特异性的免疫应答，从而杀伤肿瘤。肿瘤疫苗主要有以下几种类型：蛋白或多肽疫苗；树突状细胞疫苗；分子靶向疫苗；核酸疫苗等[3]。乳腺癌疫苗在理论上较常规治疗而言特异性更高，毒性更低，由于记忆性免疫细胞的存在而具有更持久的抗肿瘤能力。但其抗肿瘤作用缓慢而持久，更适合于肿瘤负荷较小的患者。

1．1．1蛋白或多肽疫苗

蛋白或多肽疫苗是将体内相应的肽安装至抗原提呈细胞的MHC分子上，进而活化初始T细胞。诱导细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫效应。目前乳腺癌疫苗靶向抗原有MUCl、 HER一2、GP2、AE37、HER一2(9657)、Cancer— testis、CEA等。MUCl为靶点的多肽疫苗，90％为异常糖化的跨膜蛋白。MUCl有多种肿瘤相关糖抗原的重复序列，并且，部分MuCl的TATC串联重复序列已被做为肿瘤免疫治疗的主要靶点。研究表明，Mucl的SEA结构域与乳腺癌细胞有较高的亲和力，而与细胞MUCl高亲和力的抗体，可对癌细胞产生特异性的细胞毒性，因而，SEA结构域可作为制备MuCl的靶点【4J。HER一2为靶点的多肽疫苗包括靶向HER一2包外域的E75、靶向HER 一2跨膜区的GP2、经过Li-key修饰的AE37及 HER一2(9657)等。E一75来源于胍R一2包外域的具有HLA—A2／A3限制的HIA—I类多肽，目前的研究表明无论是将E75加载于DC还是直接利用 E75联合佐剂，均可激活免疫应答，促进CTL和 CD4+细胞的产生[5，引。GP2疫苗较E一75而言，亲和力较低但免疫原性更强【7 J。一项II期临床实验表明，GP2疫苗可以激活强烈的免疫应答并可减少50％以上的肿瘤复发。一AE37则主要刺激辅助T 细胞，能够产生持久的免疫反应。一项II期临床研究表明AE37疫苗可以减少49％的复发率【8，9 J。 HER一2(9657)是一种新型的人白细胞抗原一A2．1 限制性多肽。与HIA—A2．1亲和力高，体内可产生特异性CTL，并增加CTL释放干扰素一r的的数量。接种该疫苗后可抑制复发肿瘤的生长，这意味着HER一2(9657)疫苗可产生特异性肿瘤免疫记忆[10]。Cancer—testis(CT)抗原倾向性的表达于雌激素受体阴性的乳腺癌，同时与乳腺癌的进展相关。

1．1．2树突细胞疫苗

树突状细胞早在1973年被Steinman等[11]发现，是目前已知抗原提呈能力最强的抗原提呈细胞。树突状细胞的作用机制包括：分泌多种细胞因子而间接抗肿瘤；加强体液免疫[121；诱导细胞免疫；与部分肿瘤接触，直接抑制肿瘤生长[1引。成熟的树突状细胞可将抗原分解为若干多肽片段，并将多肽片段提呈至初始T细胞，使其活化增殖。将肿瘤抗原与树突状细胞在体外共培育后，可见多肽片段富集在树突状细胞。20％～40％的乳腺癌患者中皿R一2过表达，因此研究树突状细胞疫苗在既R一2多位点自身免疫的研究较多些。Bahl等[14]研究发现：将载有}玎三R一2的树突状细胞注射给胍R一2阳性乳腺导管原位癌患者的淋巴结，其病理完全缓解率为18．5％，}IER一2表达降低了50％。

1．2新型抗肿瘤疫苗佐剂

传统的抗肿瘤疫苗佐剂多是生物或化学制剂，作用于全身，控制性差，易产生副作用，同时干扰疫苗的疗效。相关研究报道，局部激光照射可使DC成熟化。局部激光照射并不影响抗肿瘤疫苗的生物活性及其稳定性习性[15’16]。疫苗和佐剂的大小、表面特征、均会影响疫苗的免疫原性。肿瘤疫苗为肿瘤相关抗原提供一层物理保障，保护肿瘤相关抗原在APc内吞之前不被水解。

1．3细胞因子

细胞因子是一类分子量低的可溶性蛋白质，具有在较低浓度下即可发挥生物学活性的特点。与肿瘤免疫治疗相关的细胞因子有白细胞介素(interleukin)，干扰素(IFN)，肿瘤坏死因子 (TNF)，集落刺激因子(CSF)，干细胞因子(SCF) 等。白细胞介素：特指由白细胞产生的可调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质，是一组天然产生的细胞因子家族，具有免疫调节、抗病毒和抗血管生成等作用。白介素一2，是活化的T细胞的细胞因子，刺激T细胞增殖的同时可活化NK细胞。由于IL一2具有强大的免疫调节作用和抗肿瘤作用，应用大剂量IL一2加LAK细胞治疗25例晚期黑色素瘤和肾癌，有效率为44％，进而开创了IL 一2及诱导细胞治疗恶性肿瘤的先河。干扰素可使自然杀伤细胞、巨噬细胞和T细胞的活力增强，通过Fas—Fasl途径或者作用于凋亡基因、抑癌基因进而产生抗肿瘤作用。Pastorakova等【1 7j通过实验表明人源性肿瘤坏死因子a在不同的细胞株均有表达，同时可引起其中一株乳腺癌细胞株凋亡坏死。因此。TNF可用于监测乳腺癌的疾病进展情况。

2被动免疫治疗

肿瘤被动免疫治疗指通过给予外源性免疫效应物质如抗体、免疫效应细胞等，直接杀伤肿瘤或继发体内抗肿瘤反应，进而达到治疗肿瘤的目的。

2．1单克隆抗体乳腺癌的抗体治疗主要是曲妥株单抗即赫塞丁。1998年10月由美国FI)A批准曲妥株单抗用于HER一2+转移性乳腺癌患者【18|。曲妥株单抗属于人源性单克隆IgG型抗体，主要作用于溉R一2蛋白细胞外Iv区，具有高度的选择性。虽然曲妥株单抗对}玎三R一2+乳腺癌疗效确切，但具有局限性，多数患者在1年内出现获得性耐药，成为HER一2+乳腺癌患者的主要死亡原因[19]。随着研究的进展，帕妥株单抗、MM一111、 MM一121、西妥株单抗等相继问世，均可作用于治疗HER一2阳性转移性乳腺癌。

2．2 免疫检查点阻滞剂(immune checkpoint block— ade)免疫检查点是免疫系统抑制信号通路中的一些共刺激分子，参与免疫系统负性调节，避免自身免疫反应对机体产生损害。目前研究最多的免疫检查点是PD一1、程序性死亡受体配体(PD一1L)、CTLA 一4。其他免疫检查点还包括LAG3、TIM一3、 B7H3、CD39、CD73、腺苷A2a受体等。临床前研究表明，抗PD一1抗体和曲妥株单抗在治疗溉R一2 +乳腺癌时具有协同作用。IAG3、TIM一3是目前研究的热门靶点。TIM一3在用抗PD一1治疗产生耐药性的动物的T细胞中呈高表达，所有Tim++ +的T细胞都表达PD一1，这为二者联用提供了依据。相关文献中提到，TIM一3和癌胚抗原相关细胞粘附分子l(CEACAMl)形成的异源二聚体能促进T细胞耗竭，抑制T细胞免疫反应[20|。

2．3 过继细胞疗法(adoptive cell transfer therpy， ACT) ACT是指将癌症患者血液循环内或免疫活性细胞从体内提取，体外选择性修饰扩增与激活后回输至患者体内，以增强其免疫功能。经过修饰的免疫活性细胞能高特异性的杀伤肿瘤细胞，因其来源于自身故能避免机体免疫排斥反应。目前较常应用的免疫活性细胞有树突状细胞、NK细胞、CD8+ T细胞等。AcT疗法也存在一定的局限性，如肿瘤细胞表面存在大量抗原，而只有少数抗原可被TIL 识别；回输至患者体内的免疫细胞的寿命及活性不如预期等。CAR是指T细胞表面欧联识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体和T细胞增殖信号的融合蛋白，以非MHC限制性方式增强T细胞的抗肿瘤作用。到目前为止，cAR—T发展共经历了4代，第2、3代是在治疗中加入了共刺激信号因子，第4 代则是加入了细胞因子或共刺激配体。2016年， Yong Gu I。ee报告了利用基因改造CAR—T，使其表面负载多种分子识别器，通过控制改造过的CAR —T在体内的活性，使得CAR—T优先识别靶向肿瘤细胞，从而减少CAR—T的副作用。而这类被改造过的cAR—T共存于不同肿瘤亚型设计的分子上，因此也被称为“通用型CAR—T”。

3小结

就乳腺癌的治疗而言，不论是肿瘤疫苗还是单克隆抗体或者其他免疫疗法，已展现出其独特性。但跟标准治疗方案相比，免疫治疗仍具有一定的局限性，如疗效存在较大的差距且临床效果的评价较标准治疗更难。但是，随着更多靶点的发现、免疫佐剂的更新、抗PD一1等的临床应用，不论在三阴性乳腺癌或转移性乳腺癌的治疗上，免疫治疗作为一种新的抗癌治疗方法，都可能发挥更大的作用。