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临床招募丨肺癌免疫治疗备受关注，“治愈”成为可能？

根据最新的全球癌症统计数据和我国癌症统计数据显示，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。根据《2015中国癌症统计》的预测，在2015年发肺癌病例约73万例，死亡病例约61万例。这意味着每分钟都有1人被诊断肺癌，每分钟也都有1人因肺癌而离世。

肺癌是目前致死率最高的肿瘤之一，虽然早期肺癌多是通过手术、放化疗等方式进行有效干预，但因易复发易耐药等特点，5年生存率不足55%。就目前治疗手段都局限于手术、放化疗、靶向治疗，而最新的数据显示：晚期肺癌患者，经过靶向治疗和化疗等联合治疗的5年生存率仅为15%左右，十年生存率为5%左右。

因此，寻找一种高效、无毒的方式治疗恶性肿瘤无疑是医生和患者共同的梦想。20世纪80年代，Oldman提出生物反应调节剂（BRM）概念后，肿瘤免疫治疗开始受到国内外学者的关注。研究显示，经过免疫治疗的肺癌患者的10年生存率远高于5%，这也就是为什么免疫治疗在肺癌的治疗领域越来越受到重视。

什么是免疫治疗
免疫治疗其实是一种加强免疫系统对肿瘤识别和杀伤能力的抗癌方式。最近有充分的证据表明，免疫治疗提供了一种很有前途的方法用于治疗多种实体瘤，其中有晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌以及血液系统恶性肿瘤。

其实，大多数肿瘤患者的免疫系统是健全的，能对肿瘤的生成起到监视的作用。但是，当肿瘤能在人体中被检测到的时候，肿瘤细胞其实已经逃脱了免疫系统对肿瘤的免疫监视。所以，当肿瘤生长出来时，免疫系统已经输了第一仗。

而免疫治疗则是在抗原呈递细胞的作用下，激活免疫细胞中的CD4 + T 细胞和募集CD8 + T细胞，然后对肿瘤细胞进行攻击，但是肿瘤微环境中的非肿瘤免疫细胞和一些肿瘤细胞可以作为抑制免疫系统的角色使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和攻击。

广义上的免疫疗法包括4种:非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检査点阻断剂、癌症疫苗；狭义上的免疫疗法则指免疫过继疗法、免疫检查点抑制剂，接下来文章将聚焦狭义上的免疫疗法。

免疫过继疗法
肺癌细胞的免疫原性相对较差，这使得其无法主动激发机体产生有效的免疫应答，以至于免疫治疗不能达到理想的效果。所以，提高机体的免疫力以建立有效的免疫应答是治疗肺癌的有效方法。而过继免疫治疗就是将在体外培养生成的免疫活性细胞和细胞因子过继到宿主体内，从而显示其抗肿瘤的效果。目前临床上常用细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）两种治疗方法。

CIK
回输自由体CIK的治疗方法已经被认为是目前为止新一代免疫过继疗法的首选治疗方案。CIK细胞是由外周血单个核细胞在体外经过多种类细胞因子共同诱导获得的一组异质细胞，兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞非MHC限制杀肿瘤细胞特点。

TIL
TIL是存在于胸、腹腔积液及肿瘤间质内，主要以T淋巴细胞为主的异质性T淋巴细胞群体，可以抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡。

免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂是通过调节免疫反应来维持自身耐受并保护周围组织的免疫抑制性通路。肿瘤细胞利用这一特性逃避免疫细胞的攻击。目前,肺癌中研究最广泛的两个免疫检查靶点即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡(PD-1)受体。

CTLA-4
T细胞的活化受多种信号因子的调节。T细胞表面的CD28分子与APCs表面的CD80/CD86发生特异性集合，激活T细胞发挥杀伤肿瘤的效应。但是，T细胞激活后表面高表达的CTLA-4与CD80/CD86结合，阻断T细胞的进一步活化。2011年针对此靶向ipilimumab获得FDA的批准应用于临床治疗晚期黑色素毒瘤。ipilimumab可与CTLA-4特异性结合的单克隆抗体，能够有效防止 CTLA-4与相应配体结合, 使肿瘤对相关抗原产生快速的免疫应答。

PD-1
PD-1是由 PDCD1基因编码的l型跨膜蛋白,是T细胞表面重要的抑制性受体。 PD-1的配体有 PD-L1和 PD-L2。受到T细胞攻击的肿瘤细胞高表达PD-L1和 PD-L2,并与 T细胞上的PD-1受体结合,抑制 T细胞的活化,阻碍 T细胞对肿瘤的抑制效应, 诱导免疫逃逸。

目前有关 PD-1/PD-L1通路的研究主要包括两个方面: 一类是与 T细胞上的 PD-1受体结合, 从而抑制肿瘤细胞上的 PD-L1与之结合, 即 PD-1抗体；另一类是抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达,即 PD-L1抗体。

T细胞表面的 PD-1受体与肿瘤细胞表面的 PD-L1 相互结合, 使 T细胞不能发挥杀死肿瘤细胞的细胞毒作用,从而使肿瘤细胞实现免疫逃逸。

PD-1单抗或 PD-L1单抗均可阻断PD-1与 PD-Ll的结合, 使 T细胞的活性得以恢复, 从而发挥杀死肿瘤细胞的作用。

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