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肺癌与血栓栓塞性疾病
来源：中华现代外科学杂志 作者：林强洪志鹏 2006-8-29
恶性肿瘤可以引起机体的凝血机制、纤溶机制异常，造成肿瘤患者出现血栓性及出血性并发症的临床表现血栓栓塞性疾病是实体恶性肿瘤的严重并发症之，甚至是导致死亡的直接原因。自从1862年Trousseau首次描述由于内脏肿瘤引起的上下肢端特发性的静脉血栓形成的情况（现称Trousseau综合征）开始，恶性肿瘤合并血栓栓塞性疾病越来越引起临床医生的注意。肺癌作为常见的恶性肿瘤之一，其血栓性并发症的发生率是正常人群的20倍［1］。近年研究也日益增，包括发病机制围绕血小板、血管内皮细胞、凝血纤溶系统等，临床检测血栓血清分子标志物及对血栓栓塞性疾病的治疗与预防等，并取得了很进展。
1 血栓形成、血液高凝状态的发病机制
肿瘤患者并发血栓栓塞性疾病的具体机制仍未完全清楚，目的研究认为有两方面，一是肿瘤细胞可直接刺激血栓的形成，其次是肿瘤细胞与机体免疫的相互作用引起患者正常抗凝机制的损伤。包括血小板的增多及活化、血管内皮细胞的损伤、纤维蛋白原的增加、促凝因子的增多、抗凝物质的减少等。
1.1 血小板的增多及活化 研究发现，多动物肿瘤和人体肿瘤在体内、体外实验中均具有激活血小板的作用［2］。瘤细胞通过触发血小板的黏附、聚集、释放反应，引起血小板栓子的形成。肿瘤患者中大约有30％~60％出现血小板计增高，但认为并不增加患者血栓形成的危险性。肿瘤细胞激活血小板，认为与以下机制有关：（1）肿瘤细胞释放ADP是血小板发生聚集反应的重要原因；（2）肿瘤细胞产生凝血酶导致血小板聚集；（3）肿瘤细胞与血小板直接接触导致血小板聚集；(4)肿瘤细胞释放组织蛋白酶B；（5）形成血小板膜糖蛋白GPⅠbⅢa或其类似物；（6）其他：有学者从齿类动物肿瘤中纯化出一种血浆膜蛋白，该蛋白具有血小板聚集活性的前促凝活性，通过血浆因子Ⅵ可引起同源性血小板
聚集。
1.2 血管内皮细胞的损伤 血管内皮受损后，促凝物质增多、抗凝物质减少，为血栓形成提供了条件。据研究，进入血液循环的肿瘤细胞，可造成血管内皮损伤，破坏血管壁，从而使胶原和基膜暴露，引起血栓的形成［3］。早期的观察认为，肿瘤细胞对血管壁的影响是一间接过程，即肿瘤细胞诱导血小板聚集，并黏附于血小板栓子上，形成肿瘤细胞－血小板复合体，随血流滞留停塞于微循环入口处，导致毛细血管前括约肌闭塞，末梢血液淤滞、缺氧、血管内皮细胞变性坏死（微循环损伤学说）。也有研究认为，肿瘤细胞直接黏附于血管内皮表面，通过机械刺激或释放活性产物也是引起血管内皮损伤的原因。有学者证实，用FMLP活化W256瘤细胞，后者产生氧自由基，如果此时与血管壁接触，氧自由基可造成血管内皮的损伤。肿瘤组织中新生的血管排列紊乱，表面不规整，甚至见部分区域内皮细胞缺如。一方面瘤细胞通过分泌原酶等途径溶解、破坏、侵袭血管壁；另一方面当组织因缺血而发生坏死时，大量的生物活性物质堆积于局部，使肿瘤血管发生继发性改变。
1.3 肿瘤细胞的促凝活性 肿瘤患者体内的促凝物质的增多也可促进血栓栓塞性疾病的发生，主要的促凝物质认为是组织因子和癌性促凝物质。
1.3.1 组织因子 Meara等发现人癌患者血液中的促凝因子主要是组织因子。组织因子（tissue factor，TF）是一种膜蛋白，广泛存在于正常人的许多组织中。通过加强因子Ⅶ对因子Ｘ的激活而活化外源性凝血途径。TF在一些实体肿瘤中均有高表达，对肺癌、食管癌等病人的研究发现，这些病人的血浆TF水平均有明显增高，而良性肿瘤病人的TF水平则与正常对照组间差异无显著性［4，5］。需要指出的是，实体肿瘤细胞提取液的促凝血活性可能还包含一些非肿瘤细胞及浸润的巨噬细胞的影响，后者所表达的PCA与肿瘤引起的炎症反应有关。此外，正常单核细胞也可能含有一些其他促凝物质，如凝血因子Ⅷ和特异的纤维蛋白原受体等。
1.3.2 癌性促凝物质 正常组织中也含有大量的TF，因此其表达并不是肿瘤激活的唯一机制，但肿瘤组织中还含有一种不依赖于凝血因子Ⅵ的促凝活性，后者被称为癌性促凝物质。其本质是一种半胱氨酸蛋白酶，可依赖VitK直接激活凝血因子Ⅹ［6］。
1.4 肿瘤患者抗凝活性的降低 多数肿瘤患者出现凝血活性亢进的同时，往往还存在抗凝活性的减低。如抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）水平的改变，AT-Ⅲ、PC是肝脏合成的两个主要抗凝物质。AT-Ⅲ具有抑制、中和凝血酶的作用；而PC是一种VitK依赖性的血浆蛋白，激活后的PC血浆抗凝剂，可使凝血过程中的两个限速剂Ⅴa、Ⅷa失活。张予辉等［7］的实验表明，肺癌患者内源性抗凝物质PC、AT-Ⅲ较对照组下降，差异并无显著性。肿瘤病人AT-Ⅲ、PS等抗凝物质水平减低，可能对加速血栓形成或对DIC有重要影响。
1.5 肿瘤患者的纤溶活性降低 肿瘤细胞还能影响到纤溶系统，导致纤溶机制紊乱。体外培养的人癌细胞如肺乳头状腺癌PG12、肺鳞癌PG10与PG1、肺低分化腺癌PG7与PG8等中均有纤溶抑制物存在，用Astrup法检测胃癌、肺癌等的纤溶活性，发现均低于周围的非癌组织，以致癌组织内的血栓不易溶解，纤维蛋白沉积。这种肿瘤所引起的纤溶活性降低，最终促进了弥散性血管内凝血（DIC）的发生。
1.6 纤维蛋白原水平的升高 纤维蛋白原是影响血浆黏度的最重要因素，正常人血浆中的浓度为2~4g/L，纤维蛋白原含量增高说明血液流动性较差，血管自身防止血栓形成体系（即纤维蛋白原溶解系统）功能低下，血循环中易发生血栓形成。其血浆中纤维蛋白原增高，早已有学者提出肿瘤细胞能否成功地扩散和转移，血液的流体力学对其影响最大。即血黏度的升高和组织灌注效率的降低给肿瘤的转移提供了条件。有研究结果表明，可凝固性纤维蛋白原在肺癌患者中显著增高，且肺癌组与肺部良性疾病相比差异也有显著性，表明晚期肺癌和肺部良性疾病患者纤维蛋白原水平及功能增高［8］，尤其晚期肺癌患者增高显著，存在高凝状态，有利于癌转移。其实验中肺癌组FNPV/Amax低于正常对照组，反应延滞时间增快，表明纤维蛋白原分子功能水平异常。也表明肺癌患者可能有纤维蛋白原血症的存在，由于大多数恶性肿瘤可以引起血栓形成，而血栓形成反过来可促进肿瘤的迁徙与生长。
1.7 黏蛋白的作用 腺癌较其他分型易发生血栓栓塞性疾病，认为与其分泌的黏蛋白有关。有实验已表明肿瘤黏蛋白可单独激活血小板并产生经典的弥漫性凝血引发Trousseau综合征［9］。这对于黏液性腺癌并发血栓栓塞综合征有了合理的解释。主要机制是黏蛋白（包括选择性P-蛋白与选择性L－蛋白）和组织因子TF结合，形成了血小板激活的黏着点。且腺癌患者多发血栓性疾病可能由于腺癌细胞产生的组织蛋白酶激活机体的凝血系统分泌的黏液蛋白可引起机体变态反应，使血管内膜、心脏瓣膜的胶原及周围的组织退行性变、纤维素样变和上皮细胞脱落，使该部位容易形成血栓或赘生物［9］。Blom［7］的研究认为黏液性肺腺癌血栓性并发症的发病率大于肺鳞状细胞癌等非小细胞肺癌，且在放化疗中具有较高的发病率。
2 促发因素
肿瘤患者易发血栓栓塞性疾病，尤其在患者的药物化疗及手术治疗中［10］，其他如放疗、患者长期卧床等也均可增加患者的血栓性疾病的发生：（1）抗肿瘤化学药物治疗，如应用环磷酰胺、丝裂霉素C、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤可使蛋白C、S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少［11］；（2）应用激素类药物可刺激血小板生成，增加凝血因子浓度、活性和α-纤溶酶抑制物，阻止活化凝血因子的清除，减少肝素释放和纤维蛋白的溶解；（3）抗肿瘤药物治疗和利尿剂的应用引起患者食欲下降，严重呕吐，尿量减少，可能导致血容量相对减少，血液浓缩，促发血栓的形成；（4）肺癌开胸手术也可促进患者血栓性疾病发生；(5)放射损伤也可引起血管内皮细胞的损伤引起血栓的形成；(6)长期卧床使患者的血流缓慢淤滞促使血栓的形成［11］。
3 实验室检查及血清分子标志物
恶性肿瘤早期常规凝血指标检查TT、APTT、PT对于对照组相比有改变但差异没有显著性。只能在肺癌晚期患者才能发现凝血与纤溶系统常规指标的改变［12］。因此许多研究者寻找其他分子标志物：（1）血小板颗粒膜蛋白GMP-140、特异的存在于静止的血小板的α颗粒膜上，血小板激活后存在于其表面，具有介导活化血小板或内皮细胞与不同类型的细胞相互黏附功能，静止的血小板很少表达GMP-140,仅当血小板被激活时才有明显表达，并释放入血液中。研究表明，血小板GMP-140是目前所能反应血小板活化及释放反应的最具特异性的标志物［13］。（2）血浆D-二聚体是纤维蛋白单体，经活化因子交联，再经纤溶酶分解所产生的一种特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物（FDP）的最小片断，是反映凝血及纤溶活化的分子标志物［14］。（3）组织型血浆酶原激活剂T－PA主要由血管内皮细胞合成、贮存并释放入血液循环，作为一种丝氨酸类蛋白酶，它对纤维蛋白有高度亲和性，可激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之裂变为纤溶酶，使血栓基质中的纤维蛋白分解，同时又避免全身的纤溶酶原激活。(4)血管性假血友病因子vWF是血小板黏附于内皮下基质不可缺少的蛋白，其升高后可促使血小板黏附、聚集，使血液黏度增加，导致血小板血栓的形成。vWF水平升高是血管内皮细胞损伤的标志［15］。可用作判断肺癌临床进展的血凝标志物。且有研究显示GMP-140、vWF、Fg的浓度与肺癌的分期呈正相关，D-二聚体的浓度与肺癌的分期虽无明显相关，但有远处转移比无远处转移相比，差异非常显著。（5）抗心磷脂抗体Apa（IgA、IgM、IgG）是一类异质的免疫球蛋白，对血管内皮细胞和血小板及抗凝系统均有影响，与血栓形成密切相关，有研究发现IgA、IgG较对照组升高显著，认为Apa升高可能是血栓形成的标志，但其研究中IgM较对照组差异无显著性。1995年Zckerman等［16］报道抗心磷脂抗体水平高的肿瘤患者较抗心磷脂抗体水平低的患者有较高的血栓栓塞疾病发生率（28％vs14％），其还认为高水平IgM抗体的肿瘤患者比低水平IgM的患者易于发生血栓栓塞性疾病。（6）蛋白C、蛋白S、抗凝血酶－Ⅲ较对照组降低，提示内源性抗凝防御系统活性下降［17］，与Hoch等研究一致。TM、PAJ-Ⅰ较对照组显著升高，提示存在内皮细胞的损伤。（7）组织因子(TF)是外源性凝血途径的启动因子,在凝血过程中外源比内源性凝血系统发生的作用更加迅速、快捷,所以观察肿瘤患者围术期血浆TF,组织因子抑制因子TFPI水平的变化具有一定的意义。恶性肿瘤患者的肿瘤细胞具有较高表达的TF,肿瘤细胞脱落的微泡中含有大量的TF,在围手术期,由于手术对血管内皮的损伤及少量肿瘤细胞的脱落,机体内TF与TFPI的平衡可能会进一步受到影响。良性肿瘤患者围手术期血浆TF、TFPI水平与正常对照组比较，差异无显著性。恶性肿瘤患者血浆中TF水平术前、术中与正常对照组比较差异有显著性，分别为P<0.05和P<0.01,且肺癌患者自身术前与术后比较还差异有显著性（P<0.05）,术后与正常对照组比较差异无显著性。TFPI水平在围术期虽然有变化,但差异无显著性。
对于以上提出的血清分子标志物只是标志着肿瘤患者的血液凝血与纤溶系统的紊乱，但其临床的实际应用意义有待进一步研究。
4 血栓与肿瘤的相互关系
肿瘤患者易并发血栓栓塞性疾病，是机体与肿瘤相互作用的结果，恶性肿瘤可引起血栓栓塞性疾病，而血栓的行成又进一步促进了肿瘤的生长及远处转移，造成恶性循环，加重患者的病情。研究已表明，纤维蛋白沉积或包围肿瘤病灶可以使肿瘤不受宿主免疫系统破坏。血小板微血栓的形成有利于肿瘤细胞生长,纤维蛋白能促进血管形成从而有利于肿瘤生长和扩散。临床也发现抗凝治疗可以影响肿瘤的生长和扩散转移，并可延长患者的生存率［18，19］。激活的血小板有助于肿瘤细胞的远处转移，并可阻止机体对肿瘤的免疫反应［5］。而血液中的组织因子TF的异常增高则促进了新生血管的发生并使血管内皮生长因子的水平升高，这都有利于肿瘤的生长及转移［20］。对非小细胞肺癌患者的检查已证实了这一点［21］。通过了解恶性肿瘤与血栓性疾病的关系,可以看到原发性血栓性疾病常伴有恶性肿瘤的发生,因此对此类患者应高度重视,需要详细询问病史,仔细体格检查,行血常规、生化检查、血清癌胚抗原(CEA)、前列腺特异抗原(PSA)、大便隐血等检查。对于原因未明的血栓栓塞疾病6～12个月内多数能发现肿瘤,所以在除外其他诱因,如长期卧床、下肢外伤、抗凝血酶Ⅲ缺乏等因素后应积极寻找原发病灶以期及早明确诊断。
5 临床肺癌与血栓栓塞性疾病
肺部恶性肿瘤易并发血栓性疾病，并成为影响患者生存质量及死亡率的主要原因。有时也可能是肺部恶性肿瘤患者的首要表现。临床报道的常见血栓性疾病并发症有下肢深静脉血栓形成（DVT）、肺血栓栓塞（PTE）、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎（NBET）、脑栓塞、肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞。也有以下肢静脉坏疽作为肺腺癌首要表现的文献报道［22］。其中以DVT、PTE较为常见。
DVT、PTE和NBET最常发生在进展期肺癌患者。有文献报道，发生血栓栓塞性疾病的患者肺癌等恶性肿瘤的发生率较一般人群高。Goldberberg等在对一组370例DVT的5年随访研究中，发现肺癌等恶性肿瘤发生率为6.3％（其中肺癌占27.3%）。Gore等在对128例经血管造影证实的PTE观察中发现14.7％患者2年后发生肺癌等恶性肿瘤，而在因可疑肺栓塞但动脉造影阴性者中，无一例2年后发生恶性肿瘤。因此DVT、PTE和NBTE可能是反映潜在肺癌有用的信号［23］。是否以此作为进行隐匿恶性肿瘤的筛选仍有待研究，并且花费较高，受到人们的怀疑［24］。
6 临床治疗及预防
既往治疗肺肿瘤相关的血栓栓塞性疾病与其他血栓性疾病的方法相同。抗凝药物是治疗的首选。药物有肝素、华法林、溶栓性药物尿激酶、抗血小板性药物等常规用药，并且治疗方案成熟。也有学者应用静脉滤网，但其疗效不定。低分子肝素建议5000u/次,每日2～3次。化疗中用华法林1mg/d,共6周,保持INR 1.3～1.9,可保证安全而有效。插管患者预防静脉血栓用低剂量华法林或肝素,肝素2500u/次,每日1次,共90天［25］。急性期治疗用肝素使APTT达到对照组的1.5～2.5倍,或根据体重调整低分子肝素用量。研究表明，其机制是低分子肝素抑制了P-选择性黏蛋白与L-选择性黏蛋白的配体，而不是其抗凝机制。溶栓药物很少应用,除非大的肺栓塞引起血流动力学变化,或充分抗凝治疗后依然有血栓存在或中心静脉插管引起的血栓,否则应耐心等待抗凝治疗起效。应用肝素后应口服抗凝药物维持,并注意出血倾向。在肿瘤生长快时,停用华法林极易出现血栓,故建议只要肿瘤存在,华法林可持续使用,维持INR 2.0～3.0。在口服抗凝药过程中出现血栓可考虑开始使用足量的肝素,后用大剂量的华法林。维持INR 3.0～4.5［25］。对大剂量华法林不能耐受的患者可继续用低分子肝素治疗。若患者预后差,应及早使用肝素治疗,肝素治疗失败,唯一选择是植入下腔静脉滤网。然而也有研究认为静脉滤网的应用并不能降低血栓的发生率，并有可能加重病情［26，27］。用抗血小板药物可影响纤维蛋白的沉积和溶解,选择阿司匹林、前列环素、钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮细胞相互作用。国内外近10年来的主要的治疗方向为应用低分子肝素钙治疗及预防肺癌患者的血栓栓塞性疾病的发生。许多实验已表明低分子肝素钙不仅可治疗及预防肺癌患者并发的血栓栓塞性疾病，而且可以提高患者的生存质量，降低死亡率［28，29］。并有许多研究者认为其主要的机制并不是它的抗凝作用，而是低分子肝素钙具有抑制肿瘤细胞的生长及转移功能［31］。对比实验结果表明，其他类的抗凝药物并无这一作用。且低分子肝素钙在预防及治疗肿瘤患者血栓栓塞性疾病并发症方面具有明显的优势。但也有学者认为这种优势并不完全明确，其用药的利弊仍需进行随机的前瞻性研究来确定。最近的观点认为，传统的单纯抗凝治疗的确使患者的生存率提高及死亡率下降，并取得了较大的成就，但由于深静脉血栓随时间的推移越来越重，并且病人也存在出血的高危险因素，这使肿瘤合并血栓并发症的治疗更复杂化［30］。其Lee AY［31］认为应该有其他的新颖的抗凝药物及观点，治疗方案上推出一级预防及二级预防。新近关注的问题是对患者的抗凝治疗中患者可出现出血现象，并且这类患者本身具有易出血的倾向，使此类疾病的治疗及预防越来越复杂化。
综上所述，血栓栓塞性疾病是肺癌患者的严重的并发症，关系着肺癌病人的生存率与死亡率。近年来人们已在其发病的机制、临床治疗与预防方面取得了明显的进展，尤其是后者。低分子肝素钙的临床应用对肺癌患者的治疗取得了较大的进步，然而其长期效果仍需进一步研究，病人血栓性疾病合并出血使病情复杂化也对临床治疗提出了挑战，且我国在这方面的研究较少，因此我们有必要进一步研究低分子肝素钙对肺癌患者合并血栓性疾病的治疗与预防，并探讨其他有用的药物及治疗方法。
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作者单位： 650031 云南昆明，昆明医学院附一院胸外科
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