PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 1 o2 @5 s% g( f" r0 Q
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) @3 W" V. X) h- v% n8 _1 `9 E老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. , x% D6 A6 T: T t
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1 h9 i% Y- q! ]7 t/ D PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
3 A+ s0 P- |" i+ K! j/ l1.简介3 x& ~% g" J; f h+ z
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib5 {/ D ^! Y) q1 \1 o) f
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ! b1 m6 @. R) R {$ Y
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
; \* G. e# y# T! W/ {1 u分子量:410.4
6 z! H' m( R' M! A$ U研发药厂:诺华制药,Novartis
$ c& z/ x, D1 V5 [. L4 `, J临床药形态:盐酸盐,分子量:446.96 ? ~/ G, J H! t" g
临床药:游离碱=1.1:1
h. O/ g% `: |' P U9 xPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。6 |/ k' B# X" G' y" ^) h
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 2 x/ L$ ~* B0 x3 ^& ]: y; p- P5 s
W% A- j% }; V; m$ D& _2 `+ N5 EIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.' I$ j; e& ]! d' A3 P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
8 ` o; h* T+ j$ b+ p! T% _2. 剂量和给药方法
9 G: P9 j8 }# P, F4 M9 T1 c1 `- tBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
, o& c2 @! c4 x9 g7 w/ N$ `每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。, p- L8 z! }5 l! p5 c" h
4 E. G" q7 Y# @7 y5 z2 F8 E4 t) V 3 副作用和处理方法( |+ R* \) z4 E1 b/ \9 M* J
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
5 Z: g( X8 w( {; {8 r5 u 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。/ o7 x9 n! ?0 `& H
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
% F Q2 E' W7 x, }5 ~ 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。" @* P: h8 a7 e6 N) f2 F& s
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。8 a! T* }% T9 n: w6 P' c. ]# s
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
( o9 |! R& }6 V5 q8 l( F# N i(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
( i! a+ |! @4 _: B& ?注:易蒙停的使用
, f1 V) e; T8 V1 s& [0 u易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# J O; C6 |! m( `% K( i& }
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。* C0 j, ]0 b+ t7 M
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
: a; ^* [" `, i# l7 {5 M4 U% p# {注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。: |% H( [- r) C2 ]3 r! g
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。7 w) C* V0 Y6 B# j6 C
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。$ {+ X$ P" Q' U' ^1 c& J
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。9 r" e7 K9 k2 B) Z4 h
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
, l5 t, n6 M3 R3 \, m) K: X. t四磨汤口服液6 m( B/ H3 ` W" _
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。4 _' s; b3 Z" w
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
& m8 P6 ]; a0 s0 P& j3 n9 g乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; U K+ q& e6 _$ r% h' |
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。5 M% h8 z1 g2 a6 j* J9 I
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
4 j7 O8 o1 L U- F: {(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。& K, J# a* |0 i
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。8 o: B j: I9 ?' z' j" _ X
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 E, _7 W; O- A4 背景:
" r D' I& K; X克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
m* Z6 Z2 `9 l/ u$ y* ?方法:; O* p9 j# v5 J' a2 j) i
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 G9 j3 X& d( R Q! K/ s. b" K9 i ~
小组结果:" M& `# e$ K+ n' N
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。* @% W! Y8 K$ l, `( ?1 l1 j
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.# k2 g( W6 }2 K" R& y; D( Y
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
9 v3 f/ q8 }) B% C结论:7 {- a6 D! @0 t9 k. s3 S0 T9 a: q r* _
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
6 _/ ~. @* e& Z# @- N+ d(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
3 a7 g- I2 w" uhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
8 \: D' p+ A6 N9 T* s一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
2 D1 X9 I% Y) w" E* v(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
4 P# e5 i6 m5 q" @' Ohttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
0 s4 t, `3 E `0 d8 {(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
) Q& B# M u. K* Chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265, V" e* W+ T& ]' Y) e
5.病人身体要求
5 ]" u4 M: J K4 V/ ]: I# j" M(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
- `! |2 ?# [4 l; t* E(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
- Z7 u" m: f$ f" K" ^(3)血小板≥100,000/μL。0 z8 O/ K; `/ x$ h& B7 Y
(4)血红蛋白≥9克/升。# H, t% W( u; O, ]; X% Z7 y( `
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 O; A$ K* E- x1 k(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
4 ]+ ]; `- F4 A5 T1 P# \(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
7 b$ U" h; d6 |(8)能够正常吞咽药物。( M1 |9 O) I, C) {
6.适应对象
# g9 V$ }+ x# e4 l* D(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。: n% k% ~# q% h' o/ V* R" R3 j
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
4 J# I5 s# p! k7 ~7 wCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling./ _7 D& f8 g, I1 W4 D6 J8 ^$ C# r
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
" M3 w& K! v8 T" c1 z* \ 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。: O, J' V) W0 y) T+ c3 E
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
1 B8 @: @& j, k* Yhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
* v5 G4 Y$ V( }* R5 F 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,6 @% E7 x% u9 \: T7 H1 Z8 R
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
0 e2 D1 q$ z) s8 v6 X/ `2 RPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients L) D; s0 f5 L. ]; K8 a( v' e
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
0 \# B% q; I+ v% F8 w- D0 L(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
, Y+ a D( \6 W. w% U(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。$ u9 Q9 S# ^( o
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
5 S' g. W- m0 {% ITransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
% H. m5 g0 K9 h- w4 U$ G( Qhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474# G: C R1 K6 w- J# \" F( Q/ S, @
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/5 Y Y" Y' \% k" I3 _$ r3 H; }
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
* W6 O& i# k. J: C+ P(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。# q; n( ~8 U- L; [/ A
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0 I: u$ r. i+ D7 S. `/ U, Z0 J" J# F. D! k
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 $ f$ p1 `) J, e0 J1 t; H' b5 v
% J1 e$ F9 ^" i4 n8 h$ m, W2 w- \本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 : H6 a: b+ l y# u$ ?* g9 l( T* g
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