PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明, U0 j: U: _* |( M6 r ~+ q# u+ N
1.简介; |3 S8 ] {; F8 h- `9 @ [
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
- [, U9 ~0 {9 J$ d7 x' L5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 7 w9 d; S9 |7 \3 ?
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺. Y& l+ U, B; e
分子量:410.4
! D$ w: `' e; E" Y研发药厂:诺华制药,Novartis
% T, ]. v7 A& i+ M1 w临床药形态:盐酸盐,分子量:446.96 n; @3 _6 Z' n" e) a5 c( a) ~& f( J+ P
临床药:游离碱=1.1:1
, z' e8 p8 U& J! i; q* S* D Q3 cPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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$ H% H4 J2 t8 m Z" M2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ; L8 m, D9 |# h! ~6 s
7 R2 Z* Z8 r5 S) H
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ D1 y# w* J& x: D3 P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888132 D, h* m3 C( }. u
2. 剂量和给药方法; W6 c, e3 N4 r2 i- L, U& K+ r
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
* j6 _" R9 P5 P. f/ z# ?: |8 f Z" Z每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。( d7 N: N3 u/ s t8 f q
/ [2 q, q' o9 g2 M 3 副作用和处理方法
" ?2 U9 D% S0 VBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
5 o* ^+ T$ t% O+ s/ n) W 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
1 y" x' N* Q* q$ p- T f6 \ 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。$ Z, J, t. t2 b' y2 F8 {% r6 u7 a; L
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
! t7 ?) A' B1 I Z, G" A(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
% C2 s0 P" p: E9 M(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。7 V4 V% E/ ?; g- e6 i7 T& E% j$ S3 E
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。% n3 x; M& }8 A8 E& X# i
注:易蒙停的使用 @- x! d2 E1 E+ M
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# p6 h- X1 Q) S5 D( p# i( j
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
% M0 h5 v. t: ]* h* d C% X避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
$ f4 e3 P0 S/ c注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 ?, L% s1 ~/ K1 O0 t6 S& Y其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
$ p, E% J1 g% F6 T6 b( O7 k(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
4 i* B& v. A5 O8 a2 u; K) F(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
' M5 p. \6 a' t3 N' p0 _(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
/ n7 H* ^% u! ?' I四磨汤口服液
- }7 A/ G) P" o5 C6 h( A甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。# Y c$ _1 m e6 Q1 q1 _, B
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
# {2 F$ c7 U! b/ S3 m乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。- x v) m* |- S9 f1 D( E
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。# o% W/ f* c( @4 a
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。! J2 P8 \: c2 F p" L% o
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。7 k( m% f1 g) x/ R; B
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。 k( y! Z- H4 z ]
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
- @" e, O- J: e3 F4 背景:
! X5 J2 a, p8 d' m1 z! i克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.- E' @) {, b! z6 e9 I+ c( A0 _5 w
方法:
( |& D; ?% `9 |+ h5 g对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
4 u; F$ _6 c( C( o2 d3 X小组结果:& Z+ l( s" h2 ?, O: H: U) B' S* C
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
. v$ w& W' ^% G3 Q最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.: u# c3 i5 I* ~. T
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。( @ G9 `( T5 J/ x7 D# R+ a
结论:: V% B% I3 A, X/ x5 W
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
P6 W" Z" q' j! d! T8 d6 j(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors$ v/ p& g2 v! M6 Y# i: p
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full7 X7 ^- z; W: G( u. e3 D5 d$ a
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
, V% s' U4 M5 \. F7 H* Z(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer# i# R, r4 l4 c# |
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491! G: ^1 Q4 x' g, \+ E" ]% Q8 H( q1 W
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
0 i7 Y3 u$ L* `+ _6 O' ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT014872650 M. L/ d7 G1 S, C4 H z, S
5.病人身体要求* }' R; I% g2 `# T; d0 Q) h* g+ f
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
' i" C4 _6 \7 r- u(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
9 [- j% v! n. t1 Y(3)血小板≥100,000/μL。( U; r% ]+ G, N
(4)血红蛋白≥9克/升。# j: x+ {& C y+ H h: a ?8 r
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 B( y6 H) m! _8 N" C(6)电解质水平(钾、镁等)正常。, d! `; k; y2 S; C/ j# [2 f3 x6 r
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。% }4 Y6 H1 U, {" O/ ^
(8)能够正常吞咽药物。
9 z& P# { n1 ^4 v1 K* w; M" w( O0 b" j6.适应对象
% b2 b4 s& l$ k( ]- C4 @(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
- H) u" J2 l, P& ^* [: T( D4 S( r一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。- R: s, g3 T( A( N. Q' l
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.1 w" d5 N; X) V/ D O! P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231; I' T: ]5 Y4 l6 {$ L9 r/ ~
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。; {& l# v( A5 g4 w# f
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma& K o3 b8 `' g O* A
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
% P& S6 K6 v+ a ]4 A 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
( v3 l! u Q% t2 J$ l- C该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
4 L3 s$ [ Q% J& r# ]% oPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
( p& e. p/ N& x W8 q4 f$ Zhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB" A% ^* e+ L; @- S. [5 |5 R
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。: v" ]6 z( K" C. ?: G- T
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。: R2 [2 o2 A, m- u6 O$ k
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。/ b& m* B9 v) `# z* ?1 p/ T9 R
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
% b' ?9 v/ E# v1 Z* chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474 L l2 V9 ~) t+ J
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
+ q E4 j" ?# [" I: u" z(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
]* [+ E* m- S(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
) @/ v! A" t) H5 j6 {2 [1 @2 H [=========================================================================
5 C1 H- `5 k, w# C5 `0 @& p. D8 z* G. I& x, o
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 % P! v; M! l" U7 D4 \; I/ X& F
% _4 E r" g6 J本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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