本帖最后由 好梦成真 于 2015-2-4 15:54 编辑
在北京呆了一个月进行CART治疗，随后会将治疗过程和心得与大家共享。
根据老马、elexujx等提供的有关CAR-T治疗方面的文献，归纳总结部分内容：
1、什么是嵌合抗原受体T（CAR T）细胞
嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CAR T）是通过基因修饰的手段，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用，而且CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。
嵌合抗原受体T细胞疗法就是嵌合了抗原受体(CAR)的T细胞疗法。
2、肺的CART疗法
到目前为止大多数临床CART引人注目的结果都来自治疗血液疾病。针对实体瘤的CART临床也开始起步。重中之重是找到一个合适的靶抗原。一个合适的靶抗原最好是只表达于肿瘤，也就是肿瘤特异性抗原。但是迄今为止肺肿瘤中未找到这样的特异性靶抗原。这也是过去十年肺肿瘤疫苗接二连三走麦城的主要原因。也说明肺癌细胞更容易逃避免疫监视。
于是只能退而求其次寻求肿瘤相关性抗原。我们寄希望于靶抗原在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中低表达。目前所发现的肿瘤相关抗原绝大多数均是机体自身的成分，只是在正常情况下正常组织不表达或微量表达，或表达局限在某一(几)类组织或细胞。而肿瘤细胞中过量表达。因此，这类免疫细胞治疗也存在发生自身免疫反应的风险。
一个能想到的靶抗原是癌胚抗原CEA。不少肺癌患者CEA远高于正常值，说明癌胚抗原多半高表达。在自然情况下，高表达的癌胚抗原难以启动过继免疫应答。这是因为癌胚抗原曾在婴儿体内高表达过，容易造成免疫细胞对癌胚抗原终身耐受。有了CART，免疫耐受不再成为问题。但不知什么原因，以癌胚抗原为靶抗原的CART临床试验目前只有乳癌与肠癌。或许，癌胚抗原高表达在乳癌与肠癌患者中比率更高。
另一个我们能想到的是EGFR（HER1）。由于EGFR在众多器官组织中表达，我们希望EGFR在肿瘤细胞中的表达远高于正常细胞，CART就有施展空间。将EGFR表达分成四级：阴性、弱阳性、中阳性、强阳性。EGFR基因突变不一定EGFR就会阳性表达。有意思的是，据报道，EGFR表达阳性的比例远高于EGFR基因突变，130例NSCLC中突变率为29.2%。EGFR阳性率为67.7%。因此，EGFR野生的也有很高的几率表达阳性，有希望接受CART治疗。值得注意的是，15%的正常组织呈弱阳性，而三分之一的癌变组织呈阴性。因此脱靶的可能性存在。接受CART治疗前做免疫组化，或许应该同时检测癌变组织和正常组织。如果正常组织呈弱阳性，癌变组织最好要呈强阳性。
HER2也是一个可能的靶抗原。由免疫组化确定表达水平，以此决定是否可上CART疗法。CART同样存在长期使用会否导致最终失效的疑问。根据选择压力以及癌细胞的异质性，有可能出现EGFR低表达/无表达的癌细胞变异株，有较多的机会躲过T细胞的扫荡，形成免疫逃逸株。不过能否增殖成为肿瘤的主流，还要看其他因素。比如是否同时存在其他抗原激活的过继免疫应答，有否遭遇固有免疫效应细胞如NK细胞和巨噬细胞等。随着新靶抗原CART的不断开发，我们还会有更多的选择，例如以HER2、CEA、PDL1、VEGFR等为靶点的CART。一般一个癌细胞增殖到一公分大小要5-10年时间。
3、值得关注的问题
《科学》预测2015年重要突破之一是联合免疫疗法。联合免疫疗法是目前医学界探讨的焦点。将多种疗法混合搭配：例如，整合两种新的免疫疗法例如CART和免疫检查点抑制剂的联合，或是联合一种免疫疗法与一种靶向药物例如CART和小分子靶向药物的联合、以及CART与放射疗法或化学疗法相结合。但联合免疫疗法的潜在毒性依然是一个值得关注的问题。
多个研究已经证实患者在输注细胞前接受化放疗去除淋巴细胞能够增强CAR T细胞的抗肿瘤活性。此方法的机制包括降低体内的调节性T细胞数量，以及增加细胞因子IL-15和IL-7的水平。但是输注细胞前淋巴细胞被去除到什么程度，以及最佳的化疗和放疗方案到目前都没有定论。目前应用较多的药物包括氟达拉滨，环磷酰胺，苯达莫司汀，喷司他汀，利妥昔单抗等。低剂量环磷酰胺CTX可以减少调节性T细胞数量，而增加T细胞数量，增强免疫力，同时还有抗血管生成作用。当然，也有研究没有使用预处理方案。另外，为了促进CAR T细胞增殖及抗肿瘤活性，输注细胞后可以皮下给予IL-2。但IL-2除了能够增加CAR T细胞功能以外，还能够促进Treg细胞的活性。因此，IL-2的作用也存在争议。
4、CAR-T主要不良反应：
细胞因子释放综合症（约27%）：发热、乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、肾功能衰竭。措施：IL-6加或不加皮质类固醇。
神经毒性：失语症、共济失调、混乱和迟钝。
延迟性B细胞再生障碍。部分患者出现低免疫球蛋白血症。措施：注射丙球蛋白替代治疗。
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