本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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3 o" w1 J' [. c0 l N8 f: H达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
- y& o( ~% {4 o1简介
) ]% l. |. y1 z达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。3 s. i& c- Z8 ?3 [: ^
1.1分子结构式
6 n7 s0 i4 K6 I& p, }$ Z: O- Y5 h
7 p9 d, F/ O1 d1.2分子量488.06 ?/ G7 ~ g/ p& t1 ~) C
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O t1 f0 Z& l; [0 ~
1.4临床药形态 游离碱) v" H, i( K6 C" L+ L
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）. o/ Z, n4 N! F7 X
2剂量和给药方法
2 l$ w- W" U& M: e   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。1 B9 a* U {4 A- z9 B
3 药代动力学8 {# h# O5 `: H
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。4 _. A$ U9 Z2 W8 i" A) h; i$ L" T
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
/ w0 A$ e& b8 Z3 O3 a0 {（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
5 w0 V1 c# z1 V1 u9 ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=27 H1 C4 P7 b: z f" E
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
$ E3 @# j* K+ f9 R3 b. Khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3/ Z' ~& g2 t3 i9 Z1 K" N
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）; a" s/ ]4 A# O7 V" o# q4 P
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
7 B* A; P6 q+ ]4 S8 M（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）- ~, ?( [3 D7 ~- c
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=144 F' U. v7 {+ R0 l0 f8 r
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
A4 s! q/ K w+ W; f. ^0 p1 w（1期临床，已结束）
$ m9 l- \8 H3 }" R. s! @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
" w$ Z- B5 U5 |( I3 O$ D9 K2 E* o8 @/ a& V（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
$ ]4 A+ r' k- v" rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
5 [7 C4 r# y6 P" V* x( B, ^5 Y（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）* X7 y$ T/ L3 e4 x# L# }
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31. e# u) A: W# A* n/ D4 E$ T, H
5 副作用和处理' T+ Y8 ?8 f b' z* R7 Q; W% ^: M
5.1 副作用
) ?3 e- U* N7 W/ \7 O   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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& i1 Q6 x& E7 B4 [/ C5.2副作用处理- t! r5 V$ p) k& K. l" Y& J
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
# K- S% j! `/ J注：易蒙停的使用
6 R. e1 V4 r) w. C易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: {' m, y3 b. i ^
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。6 f: `$ u5 C, }$ |
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
! b1 z2 m9 s4 u注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
3 S+ o- @6 }0 r8 ^# Z其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 y6 l: p4 \5 d
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。 T" C G Z/ T* c1 R2 P) ~
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
. E9 k4 k8 J0 [- x) ]2 P（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
/ R2 q" L$ E8 x: B1 M% f2 `/ s; Z+ p（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。, N* F' V" {8 b$ [% Y( m i, L
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
2 D# S, b# Z+ S5 e（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
* r* ~! I1 z3 _+ Y7 Z上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
$ P- n( T2 {; E（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
4 X; M: t: u' x2 L1 g8 i, J（7）便秘：火龙果、杜密克等。
* }5 x: m$ i) |5 S; a$ B（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。6 ~" R! x! H/ _! C! Y8 d3 N
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
6 Y( ? k" f1 D! ^* l8 X（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。& v9 V/ t$ x% \ `
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
/ c& K3 E# Y7 j+ w( {. d（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
T3 y- H+ U5 K8 h, t（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
1 r8 n* t4 a& P5 n$ r* i; c% `（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
0 q+ `5 }# k0 k8 t3 |（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。# d7 Z# r4 @7 M z+ A% e
6药物相互作用
: W; B" p/ [/ x i. _; [   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
4 H9 r% J" y: |- O) a& c" B. n强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
$ j2 K$ W0 E. H阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
( u% c$ S2 g( f3 ?; ]强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
, |/ R& q) H, S6 H利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。9 w) k3 d5 O; A
7 临床有效率: q# \+ v1 P8 p: T
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