PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120' e. B+ Q: F: d$ c& k
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
/ Z+ Q5 O+ Z) v1.简介6 C0 I% @8 V Z! u) k( s) n
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib3 P+ w% y* F8 `$ q3 Q* b+ o2 [
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- K7 R# ^' R8 [# H中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺4 A" j* r* s3 q( Y1 @- E
分子量:410.4
9 \' F) P/ j* n研发药厂:诺华制药,Novartis
2 D$ y& v3 T5 y8 N, H临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9: { @8 R! f! c7 R6 t+ t, l
临床药:游离碱=1.1:1! B# }: h" ~9 c: V+ q0 [: _# E% R9 {9 T
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。9 P O' {, X3 l/ G* l: Z4 ~9 y; ?
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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# S# J$ J A! D# f3 i0 S% {3 j% PIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.5 \2 u& { Q6 A/ [& f$ a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
( O; D# p1 m: J* d, ]* e2. 剂量和给药方法
5 m$ x3 v/ C% |; U0 S; W7 t) ABKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
& n8 q. H k ], V% y: \! t) x每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。: o& m0 C3 i" _' s
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
) m7 ^% V+ ?+ C T. L肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
4 ^7 D, X! Q" e* c$ @4 }7 D# L肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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2 Z" C- ?6 q( ?3 副作用和处理方法
4 S# U, h/ K) l" M1 o4 }BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。 @* V; j% [& ?- V6 i' @
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。; Z7 D. R& ~5 j7 S
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。6 q4 Z: I9 T, C1 t- h: e
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
. M% ], f* c9 M3 T0 ~- Y& x/ s( M1 I(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
; W, {. K( c6 S) M4 O" M7 `' {(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
x6 u+ V T* k' V( ]$ Q: k(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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1 w# U$ |' Y) H注:易蒙停的使用
$ C; f7 i1 J) H+ B+ N6 H; r2 f- B/ H4 c易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
2 D+ H' Y% D+ W! B4 z若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
% \4 n5 M6 |. G% r8 ^; y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。5 q0 q- p9 e1 ?
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
. x% E8 w+ `- D2 ?5 o4 N- L- p$ p. W n其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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% O Z& L0 ]# @1 d(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。' e' t2 G; D! |9 Y
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
7 b6 b; g; j1 g2 Q3 F4 k* K(6)无食欲以及处理5 A2 F! R! ], n! ^
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
4 Y" S9 G6 L2 ?四磨汤口服液
g6 Y, q$ u- h2 m, S3 e5 R甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
* {6 @) F$ ^7 @8 A3 z( @: p0 V2 |地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。5 y+ v# V5 n- l! D9 X
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。1 |) K# o" b- @0 g) ^
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。& P9 T# g$ j* k+ u) W$ t: f" v/ `
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。5 b1 E7 g/ a, m# R3 M0 R
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
) F, Z# B0 w7 T9 e0 I& x心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
( s( ^ Y4 [! e( r9 c; a药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
1 Y E" o. Y2 p# A& H4.相关临床实验* B- L3 \! A0 v4 K5 k/ q
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
, W* Y) e1 q- M8 @5 X m6 G( G. Thttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296& J& J# E2 W2 D1 l: f+ Y- W
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5 ]4 A: r, K& c0 v背景:( ]2 [( i1 i# B( {( z
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.1 }$ D- h* B* {9 o" R6 r
方法:
1 Q Z, k k0 X6 }7 _$ }4 \. y4 D' b对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。- X9 ]9 O6 @ ]; Y s
小组结果:
. u' V5 D4 ]/ H3 `2 P3 w. V15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。, E: v, X- w! |- j6 Z# J+ Q
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
0 e! b, d0 p; t- N4 OB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
* s* j* M0 d7 O$ i* o结论:
7 U2 e- J( f4 L* E( \6 Z联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296. J7 [1 M: W& E! F) k
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors+ t% P* a6 C" n# x- q+ W
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full" L% U$ q3 ~$ ?% F
4 k3 D8 W8 H' m( }& C& P一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。2 Y, F, ^2 \( Z; o. J
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
8 J. [, d* B; \: jhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
2 @( ^3 b" Q8 x7 Y7 I; ?' p7 s7 B2 |& j! F
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib( u+ i. M$ m9 i0 ]' T0 ^" r/ H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265: L7 z0 `) Y- V! t1 x* s, y
% a% d' p, h V5.病人身体要求
9 H9 P! w* U0 @(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。" y- o3 F: d3 i6 A F+ d
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。6 E. A! z7 A# V x* ` R
(3)血小板≥100,000/μL。
, H& Y: o, W Z(4)血红蛋白≥9克/升。
8 F! l; L! a" [8 W/ X5 J8 B(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
6 g& j; ]7 }9 Z3 k(6)电解质水平(钾、镁等)正常。- j4 V2 t' { o6 Q
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 g& ^" |. y" l1 N, Y: s; C
(8)能够正常吞咽药物。. n! ?) I9 b- S1 @# q2 L: J
6.适应对象
# s2 a! V. p a/ `" D/ u(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。2 c7 M$ c1 w1 K
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# a1 }9 |$ i: ?8 E3 g+ L% v( {
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
% Z* p8 A& ?: M! I# ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
3 V% {6 M+ `; J+ m* C: B4 l% u! q. H; g7 ^$ L/ z( ?) K8 Q9 N
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
' ~8 e8 t& G# b0 X9 O O7 W(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma2 [6 \- F/ U- _% H9 g0 s5 Y
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
. [2 t C Z; s& @/ Q8 o一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,1 d& X& n8 h8 [- F, B2 l8 `
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。6 M G3 S& J" l8 ^# s
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients' B" u% N5 J7 C6 ]+ G3 P: M, t
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
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(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
# F; ~+ [+ C9 U(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
7 F* T1 F+ n- ^ J( u" A4 {EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。! H0 @ g1 r8 T) d3 |
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.. t, n9 E# u4 U6 ~2 n
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
. S: x+ F- k% l% _3 o# f6 Phttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
& K) i! Z' d4 S(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。3 [6 x4 f1 T* B. M, W0 Z
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |