记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

请问你家腹水解决了嘛？我家从八月就一直被腹水问题困扰，我家没放过。似乎放了，也hui

请问还有没有好的解决办法呢？

晴天娃娃 发表于 2014-10-19 22:50
请问还有没有好的解决办法呢？

腹水一直没有完全解决，没有什么好的办法。但是没有增多，而且似乎在缓慢的减少。
怎么知道腹水的量？
一个是我爸爸每天早晨都会量体重，现在基本稳定，如果腹水涨了，体重的变化会比较明显。
二是，我爸爸有个腹股沟疝，腹水都留到腹股沟疝里了，我们自己用针管放过几次水，但每次放完，又会涨，但是没有涨到比以前多。最近我们不准备放水了。对生活影响不大。

生活上，让爸爸少吃盐，多吃高蛋白的食物。

brookzhan 发表于 2014-10-19 23:00
腹水一直没有完全解决，没有什么好的办法。但是没有增多，而且似乎在缓慢的减少。
怎么知道腹水的量？
...

好的，谢谢！我家也是一个月没有吃利尿的药了，就靠自身缓解，真的很慢呢。。。着急

2014年12月30日，老爸从老家回来之后，我们立刻检查了CEA，10.21，比上次上涨了41%，应该是耐药了。
老爸的目前身体状况还不错，过几天全面检查一下，看看有没有转移发生。
如果没有转移，还算是缓慢耐药；如果有转移，就很麻烦了。
现在临时的方案是加量吃易，每天1.5片。
看来如果不做化疗的话，轮换是必须要尝试的。

这几天的检查结果出来了, 不乐观。

每天1.5片加量吃易, 结果CEA还是上涨了， CEA这次的结果是11.7，继续上涨。
更没想到的是肝功出了问题，转氨酶高达232，主治医生建议暂停易瑞沙，等肝功恢复之后再服用易瑞沙。
思考了半天，CEA上涨有两种可能：
1. 易耐药了
2. 肝功损伤，代谢出了问题，影响了易瑞沙的吸收和功效；但是仔细看了易瑞沙的说明，似乎肝功的损伤也不影响易瑞沙的血液浓度。

但不管怎么样，加量吃易是失败的。现在只有暂停了。
看来要立刻更换不损伤肝功的靶向药了，首选副作用较小的9291，既能打击T790M，又能再次抑制EGRF。

肝功受损，现在暂停易瑞沙。但是由于CEA一路上涨，显然很有可能耐药了。易到底还能不能用呢？

询问主治大夫的意见，她的意思是先暂停易瑞沙等肝功恢复，然后接着吃易瑞沙，彻底耐药之后再做基因检测，根据耐药的基因检测结果再选择别的药。
看来医院正规的治疗也没有什么好办法，等到彻底耐药，转移了，再行动就晚了。我可不想让老爸重新出现胸水和腹水或者出现其他的转移。

由于我爸爸本身有多囊肝的问题，现在肝功能又不好，化疗这条路就不是选择了。

稳妥起见，9291先打打T790，同时抑制EGRF，这是我能想到的最好的方案了。
2992或者4002+易的副作用太大，而且易伤肝。只能作为后备方案。

2014年12月30日，CEA = 10.21, CEA相比上次大幅上涨41%， 因此采取加量每天1.5片的策略。

1.5片吃两周后
2015年1月16日，入院全面检查，肝功不好，CEA继续小幅上涨至11.27，主治大夫建议暂停易瑞沙。
1月20日开始停止易瑞沙，外加吃保肝药。

空窗18天之后：
2015年2月6日，再次检查肝功和CEA等指标，肝功迅速恢复，CEA, CA199, CA125都下降了。

2015/1/16：
CEA   癌胚抗原                  11.27 参考范围 <5
CA125 血清125测定          235   参考范围 <35
CA199 血清199测定          95.73 参考范围 <27
SCC   鳞状细胞癌抗原      2.8   参考范围 <1.5
CA153 血清153测定          7.84         参考范围 <25

2015/2/06：
CEA   癌胚抗原                  10.32 参考范围 <5
CA125 血清125测定          182.3 参考范围 <35
CA199 血清199测定          76.27 参考范围 <27

空窗只吃保肝药，所有指标竟然全面下降！！
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2015/1/16：
ALT 谷丙氨酸氨基转移酶  236 参考范围 0-40
ALP 碱性磷酸酶                218 参考范围 40-150
GGT r-谷氨酰转肽酶        389 参考范围 0-52
AST 天冬氨酸氨基转移酶  190 参考范围 0-42

TBA 血清总胆酸                25.9 参考范围 0-10
CHE 胆碱酯酶                3404 参考范围 5400-13200

2015/2/06：
ALT 谷丙氨酸氨基转移酶  43  参考范围 0-40
ALP 碱性磷酸酶                200 参考范围 40-150
GGT r-谷氨酰转肽酶        352 参考范围 0-52
AST 天冬氨酸氨基转移酶  44  参考范围 0-42
TBA 血清总胆酸                12.3 参考范围 0-10
CHE 胆碱酯酶                3043 参考范围 5400-13200


我的总结是，CEA，CA199, CA125等等指标的确是非特异，受很多因素影响。
主治大夫也说，CEA不能作为耐药的标准，仅作参考。
现在我也不清楚易瑞沙是否真正耐药。不过吃易瑞沙非常重要的一点是：要监测肝功！
而且如果肝功出了问题，很可能导致CEA，CA199, CA125等等指标全面上涨。

老爸停易保肝的一个意外的收获是，腹股沟疝气的水竟然吸收了，因为疝气的水其实是来自腹水，也就是说，差不多一年来难以彻底治疗的腹水，竟然在停易之后吸收了。这可能说明这部分腹水的原因是肝功出了问题导致的，现在肝功正常了，腹水就慢慢吸收掉了。


下一步有几个选择：
1. 直接上9291，副作用小，打击EFGR和790突变，比较保险；
2. 等肝功再恢复一周，重新上易瑞沙看看以是否真的耐药，有风险。
3. 尝试2992，不过鉴于2992的副作用加大，我不太想先用2992。

肝功能化验单全面解读  
肝功能在临床上检查的目的在于探测肝脏有无疾病、肝脏损害程度以及查明肝病原因、判断预后和鉴别发生黄疸的病因等。目前，肝功能在临床上开展的试验种类繁多，不下几十种，但是每一种肝功能试验只能探查肝脏的某一方面的某一种功能，到现在为止仍然没有一种试验能反映肝脏的全部功能。因此，为了获得比较客观的肝功能结论，应当选择多种肝功能试验组合，必要时要多次复查。同时在对肝功能试验的结果进行评价时，必须结合临床症状全面考虑肝功能，避免片面性及主观性。 由于每家医院的实验室条件、操作人员、检测方法的不同，因此不同医院提供的肝功能检验正常值参考范围一般也不相同。在这里我们不再罗列每个项目的正常值参考范围，只就每个项目的中文名称、英文代码及有何主要临床意义作一介绍。   
反映肝细胞损伤的项目      
以血清酶检测常用，包括丙氨酸氨基转移酶（俗称谷丙转氨酶ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（俗称谷草转氨酶AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT或GGT）等。在各种酶试验中，ALT和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。各种急性病毒性肝炎、药物或酒精引起急性肝细胞损伤时，血清ALT最敏感，在临床症状如黄疸出现之前ALT就急剧升高，同时AST也升高，但是AST升高程度不如ALT。而在慢性肝炎和肝硬化时，AST升高程度超过ALT，因此AST主要反映的是肝脏损伤程度。在重症肝炎时，由于大量肝细胞坏死，血中ALT逐渐下降，而此时胆红素却进行性升高，即出现“胆酶分离”现象，这常常是肝坏死的前兆。在急性肝炎恢复期，如果出现ALT正常而γ－GT持续升高，常常提示肝炎慢性化。患慢性肝炎时如果γ－GT持续超过正常参考值，提示慢性肝炎处于活动期。  

反映肝脏分泌和排泄功能的项目      
包括总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、总胆汁酸（TBA）等的测定。当患有病毒性肝炎、药物或酒精引起的中毒性肝炎、溶血性黄疸、恶性贫血、阵发性血红蛋白尿症及新生儿黄疸、内出血等时，都可以出现总胆红素升高。直接胆红素是指经过肝脏处理后，总胆红素中与葡萄糖醛酸基结合的部分。直接胆红素升高说明肝细胞处理胆红素后的排出发生障碍，即发生胆道梗阻。如果同时测定TBil和DBil，可以鉴别诊断溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性黄疸：一般TBil＜85μmol／L，直接胆红素／总 胆红素＜20％；肝细胞性黄疸：一般TBil＜200μmol／L，直接胆红素／总胆红素＞35％；阻塞性黄疸：一般TBil＞340μmol／L，直接胆红素／总胆红素＞60％。另外γ－GT、ALP、5＇－核苷酸（5＇－NT）也是很敏感的反映胆汁淤积的酶类，它们的升高主要提示可能出现了胆道阻塞方面的疾病。   

反映肝脏合成贮备功能的项目      
包括前白蛋白（PA）、白蛋白（Alb）、胆碱酯酶（CHE）和凝血酶原时间（PT）等。它们是通过检测肝脏合成功能来反映其贮备能力的常规试验。前白蛋白、白蛋白下降提示肝脏合成蛋白质的能力减弱。当患各种肝病时，病情越重，血清胆碱酯酶活性越低。如果胆碱酯酶活性持续降低且无回升迹象，多提示预后不良。肝胆疾病时ALT和GGT均升高，如果同时CHE降低者为肝脏疾患，而正常者多为胆道疾病。另外CHE增高可见于甲亢、糖尿病、肾病综合征及脂肪肝。凝血酶原时间（PT）延长揭示肝脏合成各种凝血因子的能力降低。  

反映肝脏纤维化和肝硬化的项目      
包括白蛋白（Alb）、总胆红素（TBil）、单胺氧化酶（MAO）、血清蛋白电泳等。当病人患有肝脏纤维化或肝硬化时，会出现血清白蛋白和总胆红素降低，同时伴有单胺氧化酶升高。血清蛋白电泳中γ球蛋白增高的程度可评价慢性肝病的演变和预后，提示枯否氏细胞功能减退，不能清除血循环中内源性或肠源性抗原物质。 此外，最近几年在临床上应用较多的是透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原肽和Ⅳ型胶原。测定它们的血清含量，可反映肝脏内皮细胞、贮脂细胞和成纤维细胞的变化，如果它们的血清水平升高常常提示患者可能存在肝纤维化和肝硬化。   

看到一篇文章，论述了肝脏的一些问题可能会降低药物的疗效。
我推测我爸爸可能易瑞沙没有耐药，只是因为肝功被破坏而降低了药物的疗效。

同时肝功的问题也能直接导致CA199,CA125和CEA等等指标上升。

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水飞蓟素对cyp450代谢酶以及p-糖蛋白转运体影响的研究
韩仰

遗传药理学研究发现，药物代谢酶和转运体活性的改变是导致临床上药物相互作用的主要机制，药物代谢酶和转运体的遗传多态性是药物相互作用个体差异的重要决定因素。近年来，由于天然中草药的使用越来越广泛，天然植物药与药物的相互作用受到越来越多的重视，对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来指导临床上的中西药合用，调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。 细胞色素p450（cyp450）酶系由基因超家族编码的酶蛋白所组成，参与许多内源性和外源性物质的生物转化。药物对细胞色素p450酶活性的影响，是导致药物相互作用的主要原因之一。细胞色素氧化酶cyp3a是一种重要的cyp450酶系，它在肝脏和肠道中含量丰富，占肝脏p450酶总量的25％，成人cyp3a主要有cyp3a4以及cyp3a5，临床常用药物的60％以上都通过cyp3a4和cyp3a5催化来完成氧化反应。cyp3a的活性高低影响许多药物的疗效以及患者对药物毒性的反应，同时还影响环境污染物致病的危险性。cyp3a表达增高可导致肿瘤化疗的失败。药物对cyp3a活性的影响是导致药物相互作用的主要原因之一。cyp3a基因表达存在显著的个体差异，目前认为，cyp3a5的基因突变是产生cyp3a酶活性差异的主要原因。cyp2c9酶是人类肝脏中重要的cyp2c亚家族同工酶，占人肝微粒体所有p450酶含量的20％左右，并代谢约10％的临床常用药物，如苯妥英，华法林，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，格列本脲，托拉塞米，氯沙坦及许多非甾体抗炎药。cyp2c9基因具有遗传多态性，导致cyp2c9酶活性存在差异，这是药物代谢种族与个体差异的原因之一。具有功能意义的基因突变导致cyp2c9酶活性降低，可致使cyp2c9酶底物药物疗效下降或产生更多不良反应。较多的体内及体外试验研究表明，cyp2c9*2和cyp2c9*3会改变cyp2c9酶对某些底物如华法令，苯妥英等的催化活性，其代谢能力均明显降低。其中cyp2c9*3更为明显。许多体内体外研究表明，与野生型比较，cyp2c9*3（ile359leu）对甲苯磺丁脲、华法林等多种cyp2c9底物氧化活性显著下降，其结果是在体内延长药物的血浆消除半衰期，降低药物的清除率;在体外增高米氏常数（km）值，降低最大反应速度（vmax），酶活性显著降低。因此，携带cyp2c9突变等位基因的个体可能会出现代谢不全从而发生中毒或降低药物疗效。 p-糖蛋白是由mdr1基因编码的一种跨膜蛋白，是一种能量依赖型药物外排泵，转运大量结构不同的化合物，通常是亲脂性和两歧性分子的化合物。p-糖蛋白主要在肝脏和肠道及肾脏中表达，在药物的吸收，组织分布和排泄方面发挥重要的作用。肠道的p-糖蛋白可主动将口服药物泵出细胞外，抑制药物的吸收，使细胞内药物浓度降低，从而降低药物疗效。mdr1蛋白具有广泛的组织分布和底物特异性，尽管p-糖蛋白最首先在肿瘤细胞发现，后来观察到它表达在许多正常组织，如肠，肝脏，肾，胰腺，肾上腺，p-糖蛋白在血脑屏障，脉络丛也高表达，p-糖蛋白底物广泛，包括环孢霉素a，泰素，地塞米松，利多卡因，乙琥红霉素和蛋白酶抑制剂等。 silymarin（水飞蓟素，益肝灵）是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取出来的植物提取物，属于黄酮类物质，主要成分包括水飞蓟宾（silybin）、异水飞蓟宾（silydianin）、和silychristine等类黄酮物质，由于silybin是其中的主要成分，所以计算silymarin摩尔浓度的时候，都是以silybin的分子量为基数进行计算。黄酮类是一种广泛存在于水果、蔬菜和植物饮料中的化合物，在很多草药中也含有黄酮类物质。既往在美国人饮食中的研究表明，每天从食品中获得的黄酮类物质估计有1g左右，虽然此数据可能高估了摄取量。silymarin一直以来被用于保护肝脏和用于肝脏疾病的辅助治疗药物，同时它还具有其他广泛的作用，比如抗癌和预防胃溃疡的发生，治疗胆囊疾病、肝炎、肝硬化和黄疸它的护肝机理是通过阻碍有害毒素进入和帮助从肝细胞去除这些物质从而保护肝脏细胞。silymarin一般最常用的用途为中和酒精对肝部的有害作用。组成silymarin的三种异构体（中文名为：水飞蓟宾，异水飞蓟宾、水飞蓟宁）中，水飞蓟宾（silybin）具有最强的活性，并且很大程度上是水飞蓟素所具有的特性的原因。临床常用的silymarin剂量为：用于肝部疾病和肝功能损伤时，研究认为应每天服用420-600mg。对于患有慢性肝部疾病的患者，silymarin往往作为长期治疗药物使用，所以此药物不可避免的与一些临床上往往长期服用的常用药物会发生合用现象。 过去的研究主要集中在该药的药效研究领域，而对该药的药动学和药物相互作用研究较少。药物对细胞色素p450酶和药物转运体活性的影响，是导致药物相互作用的主要原因之一。为了最大限度地减少因药物相互作用而导致的药物不良反应，指导临床合理用药，研究已知药物对细胞色素p450酶和药物转运体活性的影响具有重要的临床意义。 基于以上研究背景，本课题旨在查明水飞蓟素对几种重要的cyp450酶和药物转运体在体外和人体内产生的影响及其临床意义。通过建立体外的细胞平台，在mrna表达和蛋白表达水平层面探讨水飞蓟素对上述cyp450酶的影响;并进一步通过严格设计的临床实验，分别以咪达唑仑、洛沙坦和他林洛尔为探药，基于药物代谢酶和转运体的遗传多态性对其功能的影响，在整体药代动力学水平和药物相互作用层面探讨水飞蓟素制剂对相应cyp450酶和药物转运体活性的影响，为临床上药物相互作用及个体反应差异提供分子水平的解释，并为临床实施中西药合理运用和基因导向性个体化用药提供指导。本课题的主要研究结果如下： 1.在changliver细胞系中观察水飞蓟素对cyp3a4，cyp2c9，cyp2c19，cyp2d6和cyp2e1mrna和蛋白表达的影响，发现水飞蓟素对cyp3a4mrna表达有明显的抑制作用，水飞蓟素处理changliver细胞48小时能够显著减少cyp3a4mrna含量，并且呈浓度依赖性，在水飞蓟素处理24小时候也可以观察到cyp3a4mrna表达减少的趋势，并且在40μm处理组此差异具有统计学意义;水飞蓟素对cyp2c9mrna表达也呈现显著的抑制作用，水飞蓟素处理changliver细胞24小时和48小时均能够使cyp2c9mrna含量显著减少，并且呈浓度依赖性，以48小时抑制作用表现更明显。对于cyp2c19、cyp2d6以及cyp2e1，不同浓度的水飞蓟素分别作用24和48小时则没有表现出明显的抑制或者诱导效应。水飞蓟素对cyp3a4和cyp2c9蛋白表达有明显的抑制作用，水飞蓟素处理changliver细胞24小时和48小时均能够显著减少cyp3a4和cyp2c9蛋白含量，并且呈浓度依赖性，且在48小时抑制作用表现更明显。 2.以镇静安眠药咪达唑仑作为探药，在不同cyp3a5*3基因型个体中研究了水飞蓟素对人体cyp3a酶代谢活性的影响，表明水飞蓟素能够抑制cyp3a所介导的咪达唑仑羟化代谢。 3.用洛沙坦作为探药，研究了不同cyp2c9基因型个体中水飞蓟素对洛沙坦及其活性代谢产物e3174药代动力学的影响，发现洛沙坦转化为e3174的代谢率在应用水飞蓟素后显著降低，并且洛沙坦和e3174的auc（0-24），auc（0-∞）和cmax的变化程度在cyp2c9不同基因型间有显著差异，表明水飞蓟素对人体cyp2c9酶活性有显著的抑制作用; 4.用他林洛尔作为探药，在不同mdr1基因型个体研究了水飞蓟素对人体p-糖蛋白转运体活性的影响，发现水飞蓟素显著增加了他林洛尔的血药浓度和口服利用度，提示水飞蓟素在人体内显著抑制了p-糖蛋白转运体活性; 总之，本项目从细胞到临床整体水平为水飞蓟素制剂的临床药物相互作用和反应个体差异提供了遗传分子水平的解释，为临床合理使用水飞蓟素和镇静安眠药咪达唑仑，降血压药物洛沙坦和β-受体阻滞药物他林洛尔以及其它相关药物提供了实验依据和理论指导。