吴一龙教授：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO！

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在澳大利亚悉尼举办的世界肺癌大会上，CSCO主任委员吴一龙教授在会上公布了CTONG0806研究的最终结果，这项2期临床研究表明，野生型患者应对EGFR抑制剂说NO，如今的EGFR突变检测金标准也应改变。丁香园前方记者就此话题对吴教授进行了专访，以下是访谈详情。

丁香园：非常感谢吴教授在百忙中接受我们的采访。CTONG0806研究中，次要终点使用了4-month PFS rate和6-mouth PFS rate等指标，这些指标主要用于考量药物疗效的哪些方面?

吴一龙教授：我们知道NSCLC二线治疗药物有效率其实是相当低的。中位生存期一般在两到三个月之间。这个指标可以告诉我们试验药物有没有前景，是否要继续推进。所以说在许多二线药物治疗中都偏向于应用4-month PFS rate和6-mouth PFS rate等指标。

这些指标能够给我们能否续续治疗提供一个考量标准。从现在来看目前研究已经达到了设计的研究终点。这个治疗过程是一个程序性治疗过程，不会再某一点突然变化，这是保证我们研究质量的重要指标。

丁香园：吉非替尼是一种针对EGFR突变的靶向药物，在CTONG0806研究中，野生型NSCLC患者在二线治疗时使用了吉非替尼，在伦理上是如何把握的？

吴一龙教授：有很多人提到了这个问题，但其实这只是理论上的推测。我们目前所有的研究结果及治疗指南中都提到应用二线以上药物治疗的病人不需要做相应的基因检测。从这一点上说我们的治疗并没有涉及伦理问题。中国的指南、FDA以及CFDA已经批准可以在没有经过检测的情况下接受治疗。也就是说野生型NSCLC患者和非野生型NSCLC患者在二线治疗时都可以使用吉非替尼。正是我们看到了目前治疗指南中可能存在的一些问题，所以我们启动了这项研究。在我们结果出来前，伦理学是不存在问题的。当我们的研究结果公布以后，如果还有人做这项研究就需要考虑伦理学的问题了。

一个临床研究可以从理论上推测某一药物可能的治疗效效果，但是这种理论上的推测不能直接转化为临床实践，也不能保证最终的研究结果符合最初的推测。这也就是近十几年循证医学那么受欢迎的原因。因此在许多临床实验结果出来以前，任何理论上的推测、实验结果的推测只是一个假说，我们必须通过试验来验证。这就是CTONG0806研究的亮点以及它能够成为本次会议热点的原因。这一研究的结论给当前指南的观点提出了巨大的挑战。

丁香园：目前医学界对EGFR野生型或突变状态不明者不使用靶向药物是否已经有了共识？

吴一龙教授：在许多学术会议上，我们都在争论NSCLC二线、三线治疗需不需要通过检测后再用药。有的专家认为需要进行检测，有的专家认为我们没有太多的选择余地，不需要做检测，目前争论很大。

从我们目前的研究结果来看，如果患者是EGFR野生型，那么靶向治疗效果就相当低。有效率仅有1.8%到2.4%，中位生存期一个多月。我们的临床实验是每六周进行一次治疗，一个多月的生存期就是说第一次治疗没有效果。实际上这样的患者的中生存期达不到一个多月，所以我认为EGFR野生型患者的靶向治疗是没有作用的。

在我们的研究之前有两个来自日本和加拿大的关于野生型基因的研究，他们比较的是厄洛替尼和多西他赛的治疗效果，不同于我们和吉非替尼的比较。他们也得出了在二线治疗时厄洛替尼对于EGFR野生型患者不起作用的结论。虽然我们目前还是二期临床研究，结合之前的两次三期临床研究，所有的证据都表明：野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO。

CTONG0806研究有两个比较重要的意义。首先是对于EGFR野生型患者靶向治疗效果的确定。其次它告诉我们今天标准的EGFR突变检测方法是什么。

在我们的研究开展以前，我们认为直接测序法是检测的金标准。今天我们看到直接测序法存在着很大的假阴性问题。一位世界肺癌大会的前任主席提到这是一个重大的发现。以后我们检测的标准应该是更为敏感的等位基因特异PCR（ARMS）。

丁香园：在CTONG取得研究结果中，有一个数据也很令人惊讶：直接测序法有30%的假阴性率。这一状况对分析研究数据是否存在影响？目前影响EGFR突变状态检测正确率的因素主要有哪些？

吴一龙教授：其实我们在研究过程也注意到了这点。我们首先应用直接测序法，然后应用更为敏感的ARMS法才发现了直接测序法的假阴性率。直接测序法要存在30%的突变才能检测到，低于30%无法检测到。我们现在使用的检测方法突变达到1%就能检测到。这两者的差别接近30%。

在影响EGFR突变状态检测正确率的因素中，检测技术是重要的一方面。我们应用敏感的方法来检测，假阴性率会大大降低。如果你应用的检测方法非常敏感可以达到0.1%的检出率，则会出现假阳性。目前我们的ARMS检测方法的检出率在1%，它所能达到的假阳性和假阴性率在允许范围内。我想在未来，直接测序法是金标准的说法要改变了。目前CFDA、美国批准的厄洛替尼、阿帕替尼上市，它们所采用的方法各有不同，但是都能达到满意的敏感性。

丁香园：CTONG0806是一项2期临床研究，得到结论很明确。接下来是否还有必要推进3期临床，抑或可以直接改变肺癌治疗的临床实践?

吴一龙教授：CTONG0806得到的结论一个是EGFR突变状态监测方法需要改变，另一个我们认为EGFR野生型患者二线治疗药物都用靶向治疗药物这是不可取的。这也是一种改变。那么是否要做一个三期临床研究来验证，这时候再做三期临床研究，就存在伦理学的问题了。因此我认为这样的研究可以不用继续了，现在已经有三个研究共同说明了同样的问题。

丁香园：您刚才提到，野生型患者应对EGFR抑制剂说一声NO，那么这一结论是否可以推广到其他肺癌驱动基因，即没有靶点存在时，就不得使用靶向药物？

吴一龙教授：历史是在不断地进步的。EGFR靶向药物目前的情况是，过往在临床上发现有某一药物能够产生一定的效果。这让医生去探讨这个药物特定的治疗靶点，最后我们再来验证存在某一突变会产生较好的效果或是没有效果。到如今故事已经改变了，患者必须存在某些突变并得到检测确认后才能应用靶向药物。

丁香园：最后，请您介绍一下在您心目中，此次肺癌大会的主要亮点及重要研究？

吴一龙教授：第一点，今年刚好碰到换届的一次大会，所有工作安排都非常的细致。我们新的一届的主席、成员等都已经选出来了。同时，我觉得在这种意义上它是承前启后的会议。

第二点，很多研究让我们看到这是一次非常专业的学术会议。其最大的特点就是体现在很多细节上的修正。我刚才提到的二线的治疗，过去是不需要筛选目标患者，现在修正为必须要筛选，这就是细节上的一些修正。

我们看到了大会选择在新闻发布会公布的八篇优秀研究都体现了共同的特点。这些研究并并非传统意义上的重大突破或者推翻某个重要观点，而主要在于修正很多的细节。对我个人来讲，我觉得这种细节的修正在某种程度上更为重要。

对医生来讲它可能显得没那么重要，而对病人来讲却并非如此。我们处理每个病人都是从很多的细节来考虑的，所以这些细节更加完善完美能够给患者带来更多获益。