癌症的药物预防新风向-2

结肠癌
结直肠癌的发生是从腺瘤到癌症，患有炎症性肠病的病人发生结直肠癌的风险增高，上述事实是人们保持巨大兴趣探讨癌症预防的主要动力。从流行病学研究到随机对照试验，大量证据认为常规使用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药能减少结直肠癌发生率和死亡率。根据中间生物学标志，例如腺瘤发生率，阿司匹林和塞来昔布都能明显减少腺瘤发生率。
为了清楚显示阿司匹林对结直肠癌发生率和死亡率的降低作用，阿司匹林使用时间需相对较长，作用在治疗停止后依然能够显现。两项高剂量阿斯匹林试验显示能减少总的结直肠癌发生率 37%。其它低剂量阿司匹林试验发现也能明显减少结直肠癌发生率，只是略低于高剂量组。
另一项 CAPP2 试验长期随访发现林奇综合征患者随机接受阿斯匹林 600md/d 和安慰剂治疗，在接受治疗 2 年后，治疗组病人结直肠癌发生率减少 63%，虽然最终治疗结果不具有显著性差异。
乳腺癌
阿司匹林病例对照研究显示乳腺癌发生率减少 18%，对照组减少 8%，死亡率分别减少 5% 和 14%。另外前瞻随机试验证实阿司匹林对癌症复发的影响。总之阿司匹林对乳腺癌发生率影响可能比较小，尤其单一用药预防治疗时。但是鉴于阿司匹林明显减少其它癌症风险以及心血管方面的获益，阿司匹林应当作为广谱药物干预的选择。
肺癌
阿司匹林能减少肺癌特异性死亡率 29%，预防作用与阿司匹林剂量无关，不论是否吸烟腺癌的预防作用最明显。妇女健康研究中证实低剂量阿司匹林的预防作用。以医院为基础的病例对照研究发现阿司匹林使用者肺癌风险明显降低，延长阿司匹林使用期减少肺癌风险。不论男女使用阿司匹林都能降低肺癌风险，但男性实验者呈现剂量反应关系。
阿司匹林和其它癌症
阿司匹林也能降低食管癌、胃癌和前列腺癌的死亡率，腺癌获益最多，包括胰腺癌和卵巢癌。虽然巳发表的数据不完全一致，最近一项病例对照研究显示常规阿司匹林能减少胰腺癌风险，同其它肿瘤一样与阿司匹林剂量没有关系。综合分析卵巢癌数据 OR 为 0.91。几乎没有研究涉及阿司匹林剂量，已有研究表明低剂量阿司匹林的 OR 为 0.66。
二甲双胍
流行病学研究显示，二甲双胍能减少糖尿病人癌症风险和死亡率。最近一项 meta 分析表明，在去除体重指数、研究类型以及时间有关的偏倚之后，二甲双胍能减少总的癌症发生率 31%，癌症死亡率减少 34%。
特别一提的是结直肠癌，只有临界的风险减少，经体重指数以及研究方法校正后，即便是亚组研究也没有显示降低癌症风险，就目前来说很难取舍二甲双胍对结肠癌是否有预防作用。当然对于有代谢异常的病人来说，这种药物能够帮助改善病情，而且这种病情被认为是一种癌症风险因素。
几项早期乳腺癌临床试验试图验证二甲双胍对组织生物学标志的作用，以决定是否这些观察也能够应用于非糖尿病人群。每个研究都测量乳腺癌增殖指数 Ki67，结果报告，早期乳腺癌女性使用二甲双胍治疗后，能降低细胞增殖 5%。
另一项研究报告药物的作用依赖于是否存在胰岛素拮抗，Ki67 在 HOMA 指数 >2.8 时下降 10.5%，而 HOMA≤2.8 时增加 11.1%，但二者都无显著性差异。在 Luminal B 乳癌中二甲双胍的作用也根据 HOMA 指数变化而有不同。
还有几项临床试验正在进行中，目的是为了阐明二甲双胍和癌症之间的关系。特别是 NCIC MA.32 是在进行的一项临床试验，共招募 3582 名早期已经切除的乳腺癌病人，接受标准的乳腺癌治疗，随即接受二甲双胍 850mg2/d 或安慰剂治疗 5 年。
疫苗
免疫预防是通过调整免疫系统来降低癌症风险，通过靶向与癌症发病机理相关的病原体或直接靶向癌症特异性抗原。免疫预防可以采用疫苗、抗体或是免疫调节剂。机制是调节免疫监视功能，使抑制、耐受，活化和细胞毒之间达到一个相对平衡。
免疫监视理论源于上个世纪五十年代，该理论认为免疫系统能够在不正常细胞发展成为癌细胞之前将其杀死以阻止癌症。然而与这个概念有关的感染、炎症以及相关的反应都是长期过程。
肿瘤病因学中包括病毒因素，可以通过疫苗直接靶向病毒肽段发挥抗肿瘤作用。疫苗领域目前有两大进展，一是控制乙肝病毒减少肝细胞癌发生率；二是 HPV 疫苗治疗宫颈癌及其它相关疾病。现有四项 III 期临床试验:FUTURE I、FUTURE II、PATRICA 和 Costa Rica HPV Vaccine Trial，两种疫苗显示了良好的作用。
然而大多数肿瘤与感染性因素无关，同时发现一个安全的抗原也不是一件很容易的事情，这些肿瘤抗原要能打破自我耐受，诱导自身免疫交叉反应。遗传工程学技术的快速进展已经改变了根据非病毒和非突变肿瘤相关抗原的疫苗合成。
HER2 抑制剂
一项 II 期临床试验检测单次剂量单药曲妥珠单抗预防治疗 HER-2 阳性 DCIS，没有得到显著性变化。然而曲妥珠单抗能 100% 增加病人的 ADCC，这个过程由 CD56+ 脱颗粒自然杀伤细胞介导。
除了 HER2 抑制剂，HER2 肽段疫苗也做为治疗药物诱导 HER2 阳性乳癌的免疫反应。乳腺癌疫苗干预方面，DCIS 是检测癌症疫苗的理想状态。在一项术前试验中，给予新诊断的 DCIS HER2 疫苗治疗，5/27 接受疫苗治疗病人无残留疾病，其余 22 人虽有肿瘤残余，但 11 人 HER2 表达下调。
疫苗对 ER 阴性 DCIS 病人更有效: 40%ER 阴性病人没有残余病变，ER 阳性病人只有 5.9% 没有残余病变，结果显示靶向 HER2 疫苗安全且耐受性好，能降低或去除 HER2 表达。DCIS 病人相对较少且比较有争议，需进一步研究是否这些肽段能特别作用于高危女性预防 HER2 阳性乳癌。不表达 ER、PgR 或 HER2 乳癌不从靶向治疗中获益。
另一种疫苗是采用来源于 HER2 蛋白的免疫源性肽段，现已用于辅助治疗试验。这种疫苗的安全性和特异性免疫反应在招募病人身上可以充分表现出来。5 年无病生存显示疫苗组阳性倾向，对于已完成疫苗治疗的病人现有数据已有统计学差异。HER2 疫苗可能对所有表达 HER2 的肿瘤都有作用，目前正用于评估前列腺癌。
人粘蛋白 1
人粘蛋白 1（MUC1）是大的糖蛋白，可以出现不正常表达，在各种恶性肿瘤和前恶性上皮损害中发生糖基化。这使得 MUC1 作为免疫治疗的侯选靶点。一项 I/II 期研究显示 MUC1 疫苗在近 50% 的病人中具有免疫源性，能激发长期记忆。非反应者有预先免疫的高水平的循环抑制细胞，这意味意着免疫治疗应当在癌前损害时开始，如腺瘤时。
II 期 MUC1 疫苗随机试验的目的是预防息肉复发以及其后的结肠癌。免疫预防策略应当在疾病早期检测效果，而不应当是接受过多种治疗的进展期病人。最后需要更多努力对上皮内损害进行预防治疗和疫苗治疗，如 DCIS、结肠息肉和宫颈上皮肿瘤。癌前病变是理想的检测预防性疫苗和其它治疗手段有效性和安全性的疾病。
维生素 D
低维生素 D 水平与许多慢性疾病有关，包括癌症。一项 Meta 分析总结了 62548 名个体中的 5562 名死亡者，当循环中 25 羟维生素 D 在 75-87.5 nmol/L 时，也就是明显增加时人群中死亡风险明显降低，另一项 Meta 分析也显示健康人群补充维生素 D 能明显减低死亡率 7%。
对于癌症尤其是结直肠癌，25 羟维生素 D 最高与最低水平者相比明显降低癌风险，并具有明显的量效关系。遗传学变体和维生素 D 受体改变、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1 和维生素 D 结合蛋白改变可能会削弱骨化三醇水平和信号活性，影响肿瘤生长与分化。
VDR 的几个单核苷酸多态性可能影响癌症风险。一项 Meta 分析中显示 FokI 和 BsmI VDR 多态性可能增加所有癌症发生风险。而且 VDR 基因在许多实验性自身免疫病中都有非常重要的调节作用，包括炎症性肠病、克隆氏病和溃疡性结肠炎。
一项病例对照研究发现维生素 D 结合蛋白多态性与结直肠癌风险增加有关。流病数据显示维生素 D 与癌症死亡率间负相关，结直肠癌亦如是。但现有临床试验尚不支持这些结果，但有几点需要考虑，其一是维生素 D 剂量较低，似乎不能调节循环中的水平。补充剂中包含的钙是一项混杂因素。
正在进行的 VITamin D and OmegA-3TriaL (VITAL) 试验将会提供明确的数据决定维生素 D 在癌症和其它疾病中的作用，但结果需要等待多年才可揭晓。补充剂包括维生素 D（2000U）或 omega-3 脂肪酸（鱼油 1 克）或其联合制剂。即使结果出现矛盾数据，还可以根据亚组分析确定维生素 D 是否在某类人群有特殊作用。
几个基因与此相关，包括 VDR、维生素 D 结合蛋白和细胞色素酶，它们都可能有特异的多态性，干扰维生素 D 的生理功能。
肠道微生物菌群
宿主与环境的相互作用认为是癌症发生的关键因素，与结直肠癌的关系尤为密切，因为结肠是边界器官，主要功能为吸收营养。在病理学过程中，存在二方面关系的相互作用即饮食与肠道菌群。二者相互调节，直接结果是保证肠道健康。
最近的研究证据表明肠道细菌与结直肠癌的发生有密切关系。一些研究提出假说：结直肠癌相关微生物学，显示肠道细菌与肿瘤发生之间的高度动态关系。最近一项研究中直接比较了 47 名结直肠癌病人和 94 例对照组的粪便微生物。结直肠癌组病人粪便中微生物多样性选择性减少，主要是革兰氏阳性菌 (Firmicutes) 减少，革兰氏阴性菌增加。
细菌多样性是健康肠道的标志，肠道菌群越是多样，较少可能病原体获得上风导致感染。这项研究意味着肠道多样性的减少可能导致某种特定细菌的增加或减少。Firmicutes（厚壁菌门）能增加从食物中能量获取，减少最明显的是梭状芽胞杆菌属。革兰氏阳性梭状芽胞杆菌属细菌能发酵食物纤维以及其它复杂糖类化合物，生成丁酸，丁酸能抑制肠道炎症和癌症形成。
在未来的研究中需要回答许多问题，包括对不同分期肿瘤标本深度微生物学分析。健康肠道内的微生物介质可能是短链脂肪酸和胆酸。短链脂肪酸中的丁酸对维持粘膜稳态抗肿瘤形成非常重要。微生物群和其产物可以通过饮食或补充制剂调整，应当在今后的研究中予以考虑。
总之，微生物学很有前景成为预防研究的风险生物学标志，甚至本身可能就是风险的调配因子。
综上，无以计数的元素和营养物质都有癌症化学预防潜能，但在对任何一种潜能进行检查之前，应认真发展方法以鉴定最适合的侯选成分用于化学预防治疗，以促进癌症化学预防治疗的文化传播。关于化学预防治疗需要更多的研究以达成一致，使化学预防治疗标准化非常关键。
从公众观点看：（1）即便在医生群体内减少癌症风险的概念也未广泛传播，因此不能对高危病人进行充分的告知，这样的病人最可能从预防治疗中获益；（2）健康的个体如果被充分告知其风险情况、告知预防性治疗风险 - 获益情况，这样病人通常对预防治疗会比较主动，依从性也很好，即便知道干预治疗潜在的副作用。
从生物学角度看：（1）风险因素分类，某些风险因素可能是潜在肿瘤的前奏，这有助于更好地选择预防性干预的手段；（2）需要对上皮内肿瘤进行更多的研究与随访，是否能成为侯选终点。这种评估需要 III 期临床试验证实。
化学预防治疗还需面对更大的挑战，只是制药公司和生物技术公司对此并不感兴趣，在这个领域投入非常有限。由于癌症预防对社会和经济的影响巨大，国际重要组织如欧盟应当尽最大努力改善科学家、投资者和健康提供者之间的关系以促进癌症预防治疗顺利前进。