PD-L1联合贝伐：肾癌生存期翻倍！

原创 2017-03-06 土豆 咚咚癌友圈

起

        肾细胞癌（RCC）是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，最初医生们发现肾癌具有比较强的免疫原性，所以尝试使用大剂量IL-2（白介素-2）治疗肾癌，结果取得了不错的效果，极少患者甚至可以达到完全缓解，直至PD-1抗体风行的今天，这种疗法依然可以作为部分特定人群的一线疗法。

        不过这种疗法有效率低、副作用大，对于整体肾癌患者的生存并没有起到太大的提高作用。

承

        直到医生们尝试将抗血管生成药物应用到肾癌，肾癌患者的生存期和生存质量才得到了极大的提高。被FDA批准用于晚期肾细胞癌治疗的抗血管生成小分子药物包括：索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼等。这些药物的优点很明确，那就是有效率普遍都不低（对于肾癌而言），口服用药也比较方便；缺点就是容易产生耐药，而且副作用各种各样，影响患者生活质量，严重时也会危及生命，尤其对心血管系统还有潜在伤害。

        针对抗血管生成药物的耐药机理，就有了使用mTOR靶点的靶向药依维莫司、替西罗莫司序贯治疗抗血管生成药物治疗失败RCC的思路，这类药物的缺点也很明显，首先作为二三线治疗，有效率更低，更容易耐药，其次其抑制免疫的副作用也会增加感染的风险。

转

        所以当首个PD-1抑制剂Opdivo被批准用于二线治疗晚期肾癌时，完全是肾癌治疗的一个里程碑的突破！首先Opdivo可以令少部分患者达到完全缓解（CR）的完美境界，其次Opdivo的中位应答持续时间比对照的依维莫司组显著延长（23.0个月 vs 13.7个月），换句话说Opdivo的平均耐药时间可以长达23个月。而且，Opdivo总体的副作用更小、也更容易处理，当然前提是正确处理，详情可以参考：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用。

        当然Opdivo的缺点也很明显，多线治疗后使用Opdivo有效率只有21.5%，并不算非常高，当然也着实不低了；其次就是相对于传统的老牌靶向药，Opdivo的价格确实高了不少。

        上图，三期临床（NCT01668784）的实验结果显示，Opdivo对于PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者疗效并没有显著差别。不过还是通常认为，PD-L1的高表达与肾癌的不良预后和使用靶向药疗效差密切相关，而绝大比例的肾透明细胞癌都高表达PD-L1，在规模较小的组织病理学分析中乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌、集合管癌、Xp11.2易位型肾癌也都有极高的PD-L1阳性表达率，而且明显PD-L1阳性的患者预后更差。因此需要一种更好的针对PD-L1阳性肾癌的治疗方法。

        唉呀妈呀，土豆可算说到主题了。前面的铺垫有些冗长了，不过土豆觉得非常有必要，因为土豆希望帮病友们理清药物开发的思路，相应地治疗思路也会有一个清晰的概念啦。

今天的主角就是Tecentriq（罗氏PD-L1抗体，Atezolizumab）+Bevacizumab（贝伐珠单抗）组合！

        他们俩的任务是挑战肾癌一线用药Sunitinib（舒尼替尼，索坦）的疗效。在一项针对未经既往治疗RCC患者的二期临床中，虽然该组合在全部RCC患者中，无进展生存期（PFS）并没有比Sunitinib好太多（11.7月vs8.4月），但是在PD-L1阳性（≥5%）的患者中，该组合的PFS几乎是Sunitinib的两倍（14.7月vs7.8月）。而有效率方面，在整体患者中组合疗法也并没有比Sunitinib好太多（32%vs29%），不过在PD-L1阳性患者中组合疗法就显现出极大的优势（46%vs27%）。中位应答持续时间方面，组合疗法则在所有患者中占据明显优势（Atezolizumab11.8月+Bevacizumab10.3月vsSunitinib6.7个月），说明组合疗法更不容易耐药。副作用方面组合疗法也明显好于Sunitinib，3/4级治疗相关副作用的发生比率为40%vs 57%。组合疗法常见的副作用包括乏力（60%）、腹泻、恶心、头痛、关节痛、蛋白尿（每个出现比率在30%-40%）；索坦常见副作用包括乏力（70%）、腹泻（60%）、恶心（50%）、手足反应（40%）、粘膜炎、味觉障碍、食欲减少（每个30%）。

        当然，这只是一个二期临床的初步数据，具体结果要等待三期临床的验证，不过对于PD-L1阳性的RCC患者来说，总归是一个期待的好消息。

参考资料：
        1.http://news.bms.com/press-releas ... eatment-deliver-sig
        2.http://www.onclive.com/conferenc ... c-pdl1-positive-rcc