K药失败！PD-1和PD-L1不可一视同仁！

近日，默沙东官网宣布了Keynote-604的研究结果，PD-1单抗K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，达到PFS（无进展生存期）终点，但遗憾的是未能达到OS（总生存期）主要研究终点。

在我国，肺癌发病率、死亡率高居首位。小细胞肺癌（SCLC）约占所有新发肺癌的 15% ，其中 70% 的小细胞肺癌患者在疾病确诊时已处于广泛期。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）预后极差，患者中位生存期约8～10个月，5年生存率低于7%，其治疗几十年来进展甚微，一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案，然而，小细胞肺癌患者的临床结局没有显著改善。

随着免疫2.0时代的到来，越来越多的证据表明，免疫疗法或成为小细胞肺癌治疗的一种有效的治疗手段。越来越多的临床结果公布后发现，PD-1单抗和PD-L1单抗对小细胞肺癌的疗效大不相同。O药、K药均获批小细胞肺癌的三线治疗，但O药二线、K药一线均宣布失败。两款PD-L1单抗（T药，I药）+化疗分别在一线治疗中得出了可以延长OS的阳性结果。

PD-1单抗后线治疗

O药三线突出重围，却无法更进一步

2018年8月, O药（Opdivo）获批作为三线疗法，用于接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者，是近20年来首个获批的小细胞肺癌新药。获批依据为CheckMate032研究中SCLC队列。

109例患者接受三线O药治疗，确认的ORR为11.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月。接受3线或以上O药治疗的患者，无进展生存期（mPFS）为1.4个月，6个月的PFS率为17.2%。患者的中位总生存期（mOS）为5.6个月，12个月的OS率为28.3%，18个月的OS率为20.0%。

O药在二线治疗小细胞肺癌方面并不如意。

2018年10月，BMS施贵宝宣布其III期临床试验CheckMate-331失败，未达到主要终点。CheckMate -331是一项大型的III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。研究结果显示O药无论客观缓解率、中位无进展生存期以及中位总生存期都没能优于化疗。

研究纳入 569例局限期或广泛期小细胞肺癌患者，这些患者均系一线含铂化疗后复发或疾病进展。入组患者随机1：1分别接受O药（284例）或化疗（285例），化疗方案为拓扑替康或氨柔比星。

O药组的中位总生存期短于化疗组（7.5个月VS 8.4个月），同时O药组的客观缓解率并不高，只有14%，而且大部分患者疾病迅速进展，所以纳武利尤单抗组的中位无进展生存期只有1.4个月，基本是第一剂纳武利尤单抗后就疾病进展。而化疗组虽然客观缓解率也不高，只有16%，但有更多的患者疾病稳定，中位无进展生存期达到3.8个月。

018年11月，百时美施贵宝（BMS）宣布CheckMate-451后期研究没有达到是整体生存提高的主要终点。在III期CheckMate-451试验中，O药和伊匹木单抗联合用药作为广泛期小细胞肺癌患者的维持治疗。

联合治疗比安慰剂的疗效更加糟糕。试验结果显示，经过9个月的患者随访，与安慰剂相比，联合免疫治疗的总体存活率没有发生显著延长：安慰剂组患者的总生存率为9.6个月，而联合治疗仅为9.2个月。除了组合治疗结果之外，与安慰剂相比，O药单药治疗对患者总体存活没有显示延长。

K药三线紧随其后，一线治疗宣布失败

2019年6月，美国FDA宣布，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）可用于晚期转移性小细胞肺癌患者的三线治疗。这一适应症的获批是基于2期KEYNOTE-158试验和1b期KEYNOTE-028试验的研究结果。

两项试验共纳入131例小细胞肺癌患者，其中，入组KEYNOTE-158的107例患者接受200mg K药单药治疗，每3周一次。

最终结果分析：K药治疗的ORR为18.7%，其中3例完全缓解(CR），17例部分缓解(PR)，12例疾病稳定，62例疾病进展。疾病控制率为30%；PFS为2.0个月，OS为8.7个月。在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%，PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。

入组KEYNOTE-028的24例患者接受10mg/kg K药单药治疗，每2周一次。该队列ORR为33.3%，其中1例患者完全缓解（CR），7例部分缓解。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。

然而，KEYNOTE-604的失败，让K药未能跻身小细胞肺癌的一线治疗。

KEYNOTE-604是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共招募了453名尚未使用系统疗法的SCLC患者，评估了与化疗相比，Keytruda联合化疗对新诊断的广泛期小细胞肺癌患者的治疗效果。

结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.61-0.91）。但是OS结果没有达到统计显著水平（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）。至于K药为何失败，还需要等待接下来医学会议上公布的详细数据。

PD-L1单抗一线治疗取得阳性结果

T药+化疗，20年来首个延长OS的一线方案

2019年3月19日，FDA批准阿特珠单抗（T药）联合卡铂和依托泊苷一线治疗晚期小细胞肺癌。

这项批准基于IMpower133研究数据，III期、随机、双盲试验对比了T药联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。试验共纳入403例未经治患者，按照1：1分组，分别接受4周期（21天为1周期）的EP方案，联合T药（1200mg/周期）或安慰剂。

T药组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3个月vs 10.3个月）。在1年OS率方面，T药组为51.7%，安慰剂组为38.2%。

T药组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月（5.2个月 vs 4.3个月）。T药组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9% vs. 22.4%)，12个月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。

I药+化疗：突破13个月，史上最长OS

在2019年世界肺癌大会上，另一项期待已久的CASPIAN研究也揭晓了结果，PD-L1单抗durvalumab（I药）+EP方案（依托泊苷+顺/卡铂类）联合用药一线治疗小细胞肺癌显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点。

CASPIAN研究为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，随机分为三组进行治疗：

①双免疫+化疗组：durvalumab 1500mg + tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg q3w+EP方案4周期后，序贯durvalumab+tremelimumab进行维持治疗。
②PD-L1单抗+化疗组：durvalumab 1500mg +EP方案4周期后，序贯durvalumab 1500mg，q4w维持治疗。
③化疗组：EP方案4周期。

WCLC会议上公布的是PD-L1单抗+化疗组 VS 标准化疗的具体研究数据，结果显示，相比于单纯化疗组，PD-L1单抗+化疗组一线治疗广泛期小细胞肺癌中位OS明显延长，分别为13个月和10.3个月，降低27%的死亡风险。两组1年OS率分别为53.7% vs 39.8%；18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%。

PD-L1单抗+化疗组vs单纯化疗组中位PFS分别为5.1 vs 5.4个月，（HR=0.73，无统计学意义）；不过1年PFS率分别为17.5% vs 4.7%；ORR率分别为67.9% vs 57.6%；中位DOR分别为5.1 vs 5.1个月。

CASPIAN研究将继续进行，最终分析预计会在2020年医学大会公布。

O药、K药接连失败，两个PD-L1单抗却一骑绝尘，不断带来好消息。这提醒了我们，虽然PD-1单抗和PD-L1单抗都是针对PD-1/PD-L1这一免疫通路，但两者在机制上却有不同。某一种PD-1/PD-L1的成功并不代表其他PD-1/PD-L1也能通吃该癌种，或者认为它们疗效等同。

最后再次提醒，免疫治疗并没有那么神，肿瘤患者尽量根据指南推荐进行用药，勿滥用免疫药物。

嗯嗯 我们这边医生得意思就是先化疗 再免疫

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