ALK抑制剂比较4 v# a6 h1 l7 `- d2 k. p1 y
1、基本信息# @4 F# n! D0 n, O1 r" E6 ^" n
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
6 v/ ?" A0 S) @Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
! |4 C6 }4 E @, b! GAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床+ q3 g2 Q2 x( ]9 x; _" O
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市 b v" F2 [" r" l3 }' g/ H a f
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
& [# q) X$ O$ S" i5 T/ EPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床& i6 n# x1 ^( x& j* p$ ]( Z* [! W b
2、有效率比较
- O, f/ v/ I @2 {( \, a- X9 v药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
$ p4 s2 [2 _$ A5 aCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
" G0 K( J$ D: F0 ]& b; J {" B& L61%（N= 190） 9.8月
+ O$ S" M$ d+ }, b6 n6 U7 o11.2月 无# |0 v4 Q S e/ d+ c0 F. S
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强! W9 K+ f% P; ?$ K1 V
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强" V4 q# D! @2 Q
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
$ Y0 O5 _# o& P/ yCrizotinib耐药4 c b% x, s% T9 f' {- ?! J
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
# i5 m; M8 u; W( l( T54.5%（N= 47）
( h4 R& l6 I2 [% |0 ^% x: O59.5%（N= 37） 12月+ @5 r' z" a1 l c3 K- L/ r
>4月/ M9 g: W1 l( X' E8 h; Z
5月 强
6 W2 w+ N; \5 Y8 R8 T x5 r: b$ dPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
- j, u3 `- b6 c" i$ y注：
# W6 M- o) C9 L一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/* y& Z! ?) `5 L5 d* y' z! v
/ ~! X6 d3 ^4 C0 ]) e0 W0 O$ d0 d1 B. G. J3 i
$ ^" O( k( Y% l$ B; s
9 v i, [% |; Y! \9 {/ N; x6 C9 s3 E
; c& E$ c7 W, Q3 P2 [; T
+ L2 I1 Q6 y1 a; h 9 G$ d, l6 [5 J0 l
3、副作用比较6 b% \# K& ]( H" s1 e1 f
（1）Crizotinib/克唑替尼3 M8 B# `6 _, L( L8 `& U& d
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。 X! v, m* [9 i6 O6 t- \; v' U Y
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。; h- i, ?) T! }- w7 {/ W2 u5 K* t
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
. ^& T* M2 X+ }: Y（2）AP26113/ \6 u+ o: p* E! R/ y7 g
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。8 i7 \( F |% W) I
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
" [+ _1 _/ ^+ G! E6 o- ^0 v* l26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
! V, r1 c2 v1 p `1 H（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 A+ `! ?& H, S, {& Q- v, I7 I
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。' J" Z; J7 f" j# D
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
! c( I+ ^8 M8 f, n" w. u+ e 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。, P; P4 W3 Z6 m
（4）Alectinib/CH54248024 d2 F- ?" [4 I- H* F0 `
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, w6 G' f' u& i( j( l
（5）PF-06463922
7 W y7 J8 _% n: z' L, M; _ 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。6 e( t7 H( v# v! [% O
4、ALK耐药情况
5 h. e, o# G% z3 _
. e2 E5 D$ x, m2 x* Y
: K% z* @. a5 x( g
, {: U4 e; [# T+ o. q7 \
% B# u# m8 h+ m2 j! }& G+ e* u. ?( A3 ]3 R' J v/ K7 }- t
" P5 r& M- E" R5 O, K
6 h: y1 ~3 b. C4 }3 |6 o
" L- G) A' k$ N% H6 N" T+ y# y
5、靶点比较9 U& z7 x7 d' n% k$ [: H
+ A z" U! l6 l! t4 d# D# _ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639223 C8 ]+ c0 I) y
L1196M（最常见） × √ √ √ √" a4 D, b8 E. r. y2 B
G1269A（较常见） × √ √ √ √
, U% c. u! P0 U5 r2 t, FS1206Y × √ √ √ √: l. Y9 `3 u' v+ m% O
G1202R × √ × × √
7 c; T+ E- v. A' ]: g w1151Tins × × × √ √
" _# ]" d! Z) aL1152R × √ × √ √
) P9 x$ ^; ]0 B0 L) ~C1156Y × √ √ √ √
3 l- T5 B: _' T/ X# JF1174L √ √ √ √ √# k) }8 F# y1 K
I1171T × √ √ × 缺数据
5 p6 O% _ c: [! z6 R8 }0 GV1180L × √ √ × 缺数据, g2 O6 C! t( Y4 X
ROS1耐药 , k; u6 P5 w+ G# s& e( s6 b% P
G2032R × × × √ √
. I+ W; B; ]4 T! l; W" A$ ^8 { Z$ P/ n8 M3 d I$ K
. F- j7 l8 y& b; n# I6、使用顺序（仅供参考）5 N# n1 ^& g, f
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。* i" ]- h2 e7 j6 Q
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。% k( f6 S! l4 X( I$ t; P8 ]# @ O
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
$ l2 B9 B9 v$ |/ y& f7、小结
" U0 X8 Y$ Z* u, n 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注: z1 Z4 o' K" K# Z" p# `. g* L
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
, M9 G6 p1 D1 X. D, d- r! r: l; k2 [AP26113 **** **** ** **** ! M _! ~0 x* x& e" c# p+ q
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
8 k6 X! {" e. D ~9 j) Y! t0 _- b. w1 IAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
: j( x2 j% {7 L" `: m0 C/ cPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证3 y e% p" `$ c# m
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显身卡
