ALK抑制剂比较9 _( U6 Y Y! r8 q8 f
1、基本信息
/ L* s- N ?. y药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
7 i- N7 Y) @- a( \Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市/ k# _# }! v9 ^# \% |$ D6 f; c
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床$ s% u$ t! q7 k ?) P- O" J& { @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
% I$ R; I& R/ I; I: v( N4 WAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
+ [9 v2 [# q( Q9 ^& J9 G3 yPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
; H* A. ~& {3 z! U b- ^2、有效率比较, v* b/ x, v' _% W
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力1 N* l/ ^3 e2 C3 c4 o
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）" V$ L R5 _) t6 ~+ N- E/ I/ g- g
61%（N= 190） 9.8月4 C' @7 \/ {. f% b, A& |
11.2月 无
0 i3 h ^7 [8 U: X) @( ]( X) |AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强+ \; ~8 ^, `8 f% Y& Y% T
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
$ C. K# F" ^/ }8 @8 \; q) x# e7 Z1 |Alectinib/CH5424802 ALK阳性
3 g" g6 E$ y# x! h$ T0 u/ ^; vCrizotinib耐药1 T8 }' l* `7 P
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
* G, j8 e' ]: I5 P; A' F54.5%（N= 47）
K; `7 p7 a3 s/ }; H3 S59.5%（N= 37） 12月; S% [8 c9 {+ Z8 `
>4月/ q# s# e, K! }3 b
5月 强& u* {2 a6 P) u/ I& B
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强+ K! L7 _( a# r2 A; m
注：
9 w$ @4 t# r' O一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/( `+ j! k: h5 H: L
/ Z+ h9 g9 @& v$ l9 A+ g( A# z$ R. J z/ E4 P
P ]$ U, e8 |( ?. P; m
. R# _2 x& a4 F+ ^5 |0 X' ?% L) u3 T: D+ k, W2 Q: M
$ N' s! e" f( x; V
9 Y& ]1 ?8 G0 E3、副作用比较) Z1 n5 C7 w: d5 c+ @$ d9 V ~
（1）Crizotinib/克唑替尼1 A5 M# p9 I. e$ H$ J3 H/ c& Y
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
6 W+ P A* [2 O& w: ^2 k% E 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
0 _$ C) Y; w& _( T s' ]7 J临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。; f% q1 {( E. d2 `/ r( ?. j4 ^& _
（2）AP26113
! D3 |/ A5 V! [# _# M: ` 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。, }0 H) f8 ^ w' d! Y
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。, v2 E% K6 G& z, C0 Z0 t0 g
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
4 @: S$ R" E+ t（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
0 e, \/ `) _& Q) V% I 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" N, ?" q; j- r* S' F2 |" e 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。% k" n# Q5 a+ ?/ ~
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
! U. ~% i4 D0 c& c（4）Alectinib/CH5424802
8 Y; @8 Z, w$ y- K4 S2 ~8 D; J5 c 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
$ F* e$ i8 L v) \2 ^（5）PF-06463922
/ g i f5 |2 P: H0 j5 U3 P; P& C. @ 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
, P) F4 ]6 X+ L! }; R" E4、ALK耐药情况
% j- v6 r3 A% v7 t6 Y
% F* r9 l" n2 Z' [9 B6 _; s2 r3 b2 c; q
_2 B+ x3 l7 P" K0 z' J# b L3 n8 }9 e9 D9 k! U$ C+ t6 h
* \/ g9 h! f! k9 C& p" f: |
* z4 K" k+ h) C4 X
( e8 h) |! J$ V; G6 F1 z
# b! P$ [. c8 s* v5、靶点比较
8 @* N5 x& Y! W
# P F2 k) L! M/ u) ]/ HALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
9 G8 ^. _/ _# IL1196M（最常见） × √ √ √ √+ E3 |/ M" J' T f3 c: G* P9 T
G1269A（较常见） × √ √ √ √
O7 ^( J$ K* w R+ ^/ w' OS1206Y × √ √ √ √; b& K" C$ I' U8 P( J
G1202R × √ × × √
+ ~. F) w; o: U M3 h1151Tins × × × √ √) n+ B* X+ | L. C7 z: Y
L1152R × √ × √ √, [1 ]; e4 W6 H! o3 ^
C1156Y × √ √ √ √/ [$ t( E5 q& b/ r; B
F1174L √ √ √ √ √
+ ^( @( g5 c" i$ L4 N1 y, aI1171T × √ √ × 缺数据9 [% K0 X3 F# }1 }* v! R0 t6 H
V1180L × √ √ × 缺数据* k1 v( [4 d( d6 v0 l
ROS1耐药
+ w2 Q* E5 Y$ n. pG2032R × × × √ √
3 b% f; f# d% a K, Q, q5 u: I/ x7 U- e
( H0 P7 p2 \/ G4 u7 Y3 g
) U% c6 L% q0 ~- ?6、使用顺序（仅供参考）! B( v. k( X- x8 O
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
% @" c. X8 T7 \! X/ O 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
* a7 y( Y! x A' m% j# w' C& U ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。# `7 Y% ?9 `% e% G: X2 [1 t# w0 t
7、小结
+ S) h* k' v. F4 f/ g+ `( q 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注2 u% K# U- D6 d# @' Y" P
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 6 Q8 W' p( f) s
AP26113 **** **** ** ****
3 a9 I! x8 Q/ U2 U9 }7 ~7 l( nCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
4 D, L" t2 H! x3 S8 T) oAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
/ l4 e6 m' P( V) k& G2 F$ L" EPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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