ALK抑制剂比较) F. M- Q3 p$ z
1、基本信息 P" y3 Y# X- z; T4 |$ L" i
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
' l/ r3 m5 l3 K* c* T& _7 `4 {Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市& R' a" b; Q5 s
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
" T$ D3 [2 ~& L, s, G F5 MCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市$ n& A' q) `# [
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市! f- x: w* k+ E4 S' c' W+ P0 N- L
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床' b% c$ l! ~7 A( J% e- B g
2、有效率比较
9 w, G" v: }- D& M4 _# E药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力: t/ s' x4 x" `6 z! i# h4 p! M$ E ?
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
) k5 ?, i1 G3 o0 M( N7 b2 h61%(N= 190) 9.8月6 n: B3 {* R) h( a' |; V: J
11.2月 无
7 |) T" c0 f) r$ x" C3 t; x4 c: ?AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强" i- t8 N0 k) D( M( N$ Z# E
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
8 ]$ w+ ]% }" p: F/ @9 S% G/ Y9 jAlectinib/CH5424802 ALK阳性7 [- j3 B$ @6 H v! b/ |
Crizotinib耐药
7 b8 p8 n+ k! E0 y3 x- Z/ L0 NCrizotinib耐药 93.5%(N= 46)
+ D6 ?8 \4 B D+ N% F3 Y( `/ m54.5%(N= 47)! t t z8 C1 [
59.5%(N= 37) 12月
5 y/ {' U. O' x, ?* r! E>4月8 M% ^ X! ^9 o6 Y1 R5 Z/ `/ |3 s
5月 强; t$ @. p, C/ c# l6 p
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强1 J! n0 n- ]( r0 n
注:$ W7 o0 R4 m' P
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/6 y5 V2 P0 k7 @8 r0 h
! l/ G) Y: |: n
' m5 H2 H. `' K6 x/ O1 g( I7 r4 N% }$ p; K
0 s9 B V& L" k* Y( X( F
5 ], ]* S. u# k. ^7 b+ i* {9 @, s! s8 r, Y: z9 m1 l( Q0 m$ j" B- ^
9 z8 k5 r' Y& G: f3、副作用比较
- Z- z8 Z# x; y7 g5 l(1)Crizotinib/克唑替尼
9 s% @6 z) v6 u在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。0 ^+ u% ]. L1 E5 B; f
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
. O0 J e: o% L$ \临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。" i! Y; o( D9 s( {
(2)AP26113" `9 S( f1 Y: {3 ?2 j7 G R7 z
一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
/ _* J3 ^: } o4 l 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。# h Y4 k( C. ~' A
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。+ `4 o% Q; K# [* N+ Z0 h6 s9 S
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
) \( l; y" \ ^% I: |8 p6 d9 l 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 _6 L0 J7 h5 E1 C3 u% Y
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
6 m* m, Y5 ^& S% t 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
& E7 T' P, e8 R( `# |+ l8 `(4)Alectinib/CH54248020 |2 K. }8 g4 y4 a" Z
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。+ ]; p( q) p+ v) I
(5)PF-06463922
+ t& y. j% |6 ]' | 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
4 }% `. X7 p. E2 p2 u4、ALK耐药情况
' C6 C( w f* n0 i
& _9 g/ [4 P1 u- ]+ E
6 S' j) M5 {; U* T
5 j! q# t* A& S! d7 x( b, o# i( [; l* K" g: n. [3 {
4 `' ]% O# ~' I$ _5 R! N
8 |& I% W( @0 d/ f! S& |! ~/ q2 ~( }* {* M+ j7 e+ S0 h% ]
: i/ k! r- @# D$ w; }: m5 A
5、靶点比较
% n* u8 ^8 J4 G- A% H3 g
7 d1 P1 z* t7 }3 xALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
2 G; R& f! l A$ yL1196M(最常见) × √ √ √ √7 ^) D( \) x$ p% V
G1269A(较常见) × √ √ √ √
3 v- h3 k: ?# e: a$ @. e, QS1206Y × √ √ √ √7 k% f1 ^8 l* G. u
G1202R × √ × × √
% S) J' F7 y$ \1 p. m. p1151Tins × × × √ √
/ ]! Q& w( s. fL1152R × √ × √ √
5 j# k4 v5 p$ E! a: k7 m5 }C1156Y × √ √ √ √
" Q' J0 k- L9 V& M0 {. b, G xF1174L √ √ √ √ √9 D( q1 U3 A! r
I1171T × √ √ × 缺数据0 X1 q4 Z5 I2 _3 r
V1180L × √ √ × 缺数据
4 [ [) e4 h1 y+ J9 d( z5 J# dROS1耐药
7 J# w5 N4 o: p6 l8 ]. H8 tG2032R × × × √ √& v9 F. |7 o9 L1 H* \
& a' Q2 |7 d0 c( f
, h7 Y( c/ s& k% L. ?3 Q6、使用顺序(仅供参考)) S) i+ h5 a4 ^0 z" Y( Q
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
3 N/ G e2 j6 o8 | {) C4 G 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
1 Y& j9 e3 ~7 Y& R' o7 {, t. P ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。6 P2 c% ?- H n0 e$ g3 Y3 G
7、小结
& r; e# _- [% B7 l' Y, f" Z& I 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注- D* Z; j- W( _: l; U1 E" p8 `
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
: i" E5 b2 a% i. |* M' N0 ?AP26113 **** **** ** ****
, a. f) t8 C9 t; w; ~$ _7 hCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, v G) F4 x; \/ R# [% N: sAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
' T0 o1 v2 F, I' Z' h* mPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证- O+ n5 _) B! y! d3 Y2 A, Q
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