爸爸走了，5岁零1个月，夜空中最闪亮的星，一定是爸爸的眼睛，爸爸天堂安好！！！

终于等到了做完三天检查，5月29日排的是腹部增强CT检查，但是爸爸有些不高兴和不理解了，说为什么没有安排胸部的增强CT检查（可能是在我们当地的医院每次做的报告都好像是抄了一遍，爸爸想在别的医院再确认一下），我感觉距离上次4月20日的胸部CT也快一个半月了，如果可以做的话安排一个胸部的CT检查也更好，所以当天早上去医院就马上先去了CT预约处看能不能在下午13：00做检查时加一个部位，好在这一项在医院办得挺顺利的，同时我又在便民门诊处开了一个复查CEA肿标的检查单；5月30日排的检查是头颅MRI，5月31日排的是骨扫描，检查都还挺顺利的；

6月1日我们再次来到了医院，不太好运的是本来今天排班的卢教授有事外出了，我们又只能再等待6月6日才能看到医生拿方案了，从爸爸4月20日复查肺部原发增大我想为爸爸换方案到现在终于等到看到医生做完检查我们已经是等了一个多月了，再一次体会到了大医院看病难了，很无奈！好在爸爸体感还算稳定，如果爸爸是处于快速进展期的话真不敢想像这样去排队检查拿方案然后等待治疗的后果了！

爸爸本次5月29日复查CEA值为60.81，相比5月16日的CEA值89.32再次下降32%，爸爸目前的方案是特罗凯联合184，吃5停2，这次也是只用了7天的184，CEA能够再次下降是不是说明现在的特罗凯联合184用对了呢！不管怎么样，肿标能够连续2次下降总不是一件坏事吧！
本次复查目前只有头颅MRI的报告单没有出来，胸腹部增强CT和骨扫描报告单的检查结果还算不错，只是胸部增强CT没有标明原发病灶的尺寸，不知道如果和上次4月20日在我们当地医院做的胸部增强CT有没有可比性，只能等医生帮我看片子才知道了！

现在最纠结的是治疗方案的选择了，对于化疗我们都有做准备，爸爸也不排斥化疗，但是对于肺部原发病灶的放疗我还是下不了决心，虽然现在还没见到医生给出具体的治疗方案，但是因为检查前医生在病历上就写明了是评估左上肺放疗的可能性，所以很有可能会安排我们放疗肺部，怎么办？放疗也只是一种局部治疗，目前对爸爸来说我感觉选对全身的治疗方案更显得重要，每一次的选择都特别艰难，真不知道到底哪种治疗方式才是对爸爸目前来说最好的选择？
附爸爸本次的检查报告单：

肺部放疗还是算了吧。

荷花池荒岛 发表于 2016-6-6 05:33
肺部放疗还是算了吧。

谢谢荷花！6月6日带着爸爸再次来到了华西医院，还是未能见到卢铀教授！我们是挂了下午另一位医生的号，给出的治疗意见是局部治疗（肺部放疗）+目前的靶向维持治疗，这和我的预期还是不同的，我原以为爸爸就算不放疗也需要马上培美双药化疗，但是医生的意见是目前培美化疗的有效率只有10%至20%左右，如果化疗无效的话会导致全身转移不可控，他不建议爸爸目前上化疗；经过我们家人商量决定，爸爸暂时还是目前的特罗凯联合184维持治疗方案，如果体感不好或是一个月后的CT原发接着增大的话可能只有考虑肺部放疗了！

肺部放疗，看看qinhuabohou和高林家的治疗过程。北京协和医院郭慧琴医生和美国斯坦福大学宗教授（探锁的心）反对肺部放疗。论坛上憨豆先生反对肺部放疗。

肺部放疗论坛上天天开心的先生是成功的。我想她家是特例。和病的特点有关系。

肺部放疗与否自己拿主意。

荷花池荒岛 发表于 2016-6-10 13:22
肺部放疗，看看qinhuabohou和高林家的治疗过程。北京协和医院郭慧琴医生和美国斯坦福大学宗教授（探锁的心 ...

好的，关于肺部放疗的问题我一定会谨慎的！谢谢荷花一直以来对我家病情的关心和建议，如果不能做肺部放疗的话，爸爸目前就只有期待特罗凯联合184会有好的效果了，只能期待了！

肺部放疗太可怕了，以下贴子内容供参考，感谢博后的记录，天堂里没有痛苦，愿博后一路走好！

qinhuabohou楼主| 发表于 2016-4-8 10:12:35 来自手机 | 显示全部楼层
后背同样位置，只是以前稍微偏上点地方刚刚做过放疗，当时往里长，腹腔内大概五公分。如果剂量过大，都担心皮肤受不了，会开窗不愈合。 我上一次大发展是去年10月份，当时我9291控制快一年了，效果非常好，肺部原发灶从开始吃9291时的八公分多，一直缩到两公分，而且cea也有最初的168降至5以内正常值。错误就在这时候发生的，咨询过肿瘤医院放疗院长到主任，以及化疗主任，同学，都说可以把原发打掉，当然，主要是我自己像您说的那样，容不下原发灶。要知道，我快四整年，都没有转移，还是开始发现的双肺转移，纵隔及淋巴结转移，椎骨及左髂骨转移。左髂骨放疗后快两年了，持续好转，更坚定了自己拿掉所有病灶的信心。哪知道，其实这时候9291已经开始耐药了，只是我的cea不知道怎么又不敏感了，刚刚放疗完椎骨和肺部原发，就发现手不好使，脑袋单发3公分转移，左后腹膜转移，接着放疗。看完您的帖子我才知道自己犯了多么严重的错误，我这么多年没有转移是因为原发共存免疫看着呢！把原发拿掉，都疯了似得长，后腰边放疗旁边边长，不到三个月，由开始时的几个圆的发亮的淋巴结长大连成片，在左后腰上，足有十二公分大，还突出皮肤表面，疼痛难忍！还发现肝转移。但是我肝部和肺部以及颈部淋巴结还算基本稳定，看来暴长的腰部引起部分免疫共存，而这次放疗目的我其实也非常明确，都谈不上减负，就是减症，不疼我就谢谢了，所以这次放疗给不了量，皮肤和上次放疗有重叠。但是不管怎么说会释放部分抗原吧，化疗无效了，病灶太大了，是不是反而更有机会激活自身免疫！

肺部的放疗确实要慎重，目前特+184还好吧。

时间过得真快，一转眼爸爸目前的特罗凯联合184方案就快接近2个月了，如果是以前我肯定会让爸爸每个月按时复查的，尤其是在换方案的关键时期；但是这次因为爸爸体感总体还不错，再加上爸爸目前已经是多线TKI治疗，靶向方案选择面非常窄，就算真的方案无效也不知道该用什么靶向方案好，所以我想只要体感稳定就不想复查太勤，再等半个月的样子去做复查吧！有些鸵鸟心态的感觉，越来越怕面对复查了！

爸爸目前的特罗凯联合184方案，184用量是45MG/天，吃5停2，比较纠结的是爸爸到底要不要加量184呢，改成吃8停2或是每天服用184应该效果会好些，但是还是好担心184的可能副作用，虽然爸爸目前几乎没有副作用；因为爸爸目前的肺部原发病灶太大了，又是中央型的位置，再加上肺上别的问题很多（慢阻，慢支炎，肺大疱，肺气肿等），真的很担心184会产生肺部空洞或是其它比较难以处理的副作用，要想平衡好靶向药的疗效与副作用，太难了！

接下来的备选方案：1.如果复查稳定有效的话接着特罗凯联合184；2.如果复查无效的话换特罗凯或是9291联合克唑替尼（克唑替尼肺炎的风险大，这个方案太险了）；3.培美卡铂化疗.

老马新作：《Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策》
链接：http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1
Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药问题探讨

        第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代EGFR TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变，见表1，AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFR TKI，无进展生存期9个月，总有效率61%，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
                        表1 第1，2代EGFR TKI耐药T790M比例
EGFR TKI        患者数量        T790M比例
  
易瑞沙
            
208（日本）
            
52.9%
  
  
特罗凯
            
114（日本）
            
49.1%
  
  
阿法替尼
            
19（日本）
            
31.6%
  
阿法替尼        42（台湾）        47.6%
1 AZD9291的耐药机制
        AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
        AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
        体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是被称为顺式模式，则目前没有任何药物可以控制这种情况。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
        WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFR TKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
         
          
1.2 HER2扩增
        该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
        该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
1.4        SCLC
该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。
1.5        MAPK旁路途径激活
该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。
1.6        其它基因突变
AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。
1.7  L844V和L718Q突变
        体外实验中还发现了L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
        目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
          
表2 联合用药剂量表
药物名称        剂量        临床状态
  
司美替尼（AZD6244）
            
每天二次，一次50mg
            
3期临床
  
  
卡博替尼（XL-184）
            
每天一次，一次20-40mg
            
已上市
  
  
Capmatinib（INC280）
            
每天二次，一次200mg
            
2期临床
  
  
克唑替尼（Crizotinib）
            
每天一次，一次250mg
            
已上市
  
  
德立替尼（Lucitanib）
            
每天二次，一次5-15mg
            
3期临床
  
  
尼达尼布（Nintedanib）
            
每天二次，一次100-150mg
            
已上市
  
依托泊苷（Etoposide）        50mg每天，吃二周停一周        已上市
     




参考文献：
1.http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/d2016-02.html
2.Matthew J. Niederst, et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies.
3.Ercan D, et al. Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors.Cancer Res 72:4832, 2012.
4.Melissa Bersanelli,et al. L718Q mutation as new mechanism of acquired resistance to AZD9291 in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology,2016
5.Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Discovery September 2015.
6.CatherineA. Eberlein, et al.Acquired Resistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated with Increased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Research, 2015.
7.Ortiz-Cuaran S，et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors. Clin Cancer Res. 2016 Jun 1.
8.Kenneth S Thress,et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung ancer harboring EGFR T790M. nature medicine.2015.
9. Yong Jia, Cai-Hong Yun,et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.Nature (2016).

 

爸爸8月2日门诊复查，不知道该怎么评估这次的复查，是做的胸部CT平扫，CT报告单既没标原发病灶尺寸，又不与前次的CT做对比，都不知道这样每次抄书一样的越写越简单连最起码的对比都不给能是一份合格的报告吗?小医院的医疗水平真的让人极度失望！

本次CEA肿标69.38，对比4月20日的CEA肿标下降54%；CT因为报告没有具体数字和对比，上次开单的主任医生在电脑上比对，对比结果是比上次的增大了1公分，本次是4公分多，上次是3公分多，这个结果让我倍感意外，因为在1月8日爸爸的住院复查CT增强报告上就标明了病灶尺寸是7.2*5.5CM，之后4月20日的CT报告是接着增大至7.6*6.0CM，就算当时报告有误，也是5.5公分的样子，怎么过了半年多了，一直在缓慢进展的病灶竟然会是从来就没有长大超过5公分，看来这医生和CT室的读片水平真不知道该怎么说了，如果这次电脑读片是准确的话，那么之前的方案就全错了！9291联合280并没有耐药或是完全耐药?这个已经没办法再去重新考证了，因为换方案都2个多月了，我想还是只能以目前的CT跟体感为准，不能理解的是为什么爸爸这么大的病灶都量不了一个相对准确的尺寸，包括5月30日在华西医院做的胸部增强CT都没有标出病灶大小.

本次CT报告中爸爸有一个变化是双侧胸膜增厚变成了左侧胸腔积液，之前在2992联合280方案的第二个月的CT报告中也有相同的变化，后来方案有效后又转成了左侧胸腔增厚的描述，看来这种变化并不是好的现象.

治疗到了目前的阶段，可选择的靶向药实在是太少了，如果还是不想马上化疗的话还是只能接着用回特罗凯联合184，之前因为担心184的副作用（主要是害怕病灶太大，会造成肺部空洞）一直是吃5停2，现在看看能不能改成每天服用，爸爸用这个方案几乎没有什么副作用， 改回每天服用应该问题不大.

不知道未来的路该怎么走下去，不敢去想爸爸之后的日子，化疗是一条路，但是家里的医院不会给我任何的安全感，如果少了化疗这条拐杖又会特别的不甘心，人生真是充满了无奈，只怪自己没有更好的条件让爸爸得到更好的治疗!