草根报告5:9291简介、剂量推测及适用人群(3.0版)
7 Q+ X7 [. U' @" b: _+ a
$ x4 x% ]0 D! J+ W @8 S* \8 q) i. `* H8 B+ D
9291在病友中登场5个月,表现出不俗效果。现在对剂量再总结一次,更新为3.0版,仅供病友们参考。
# X. Z) B2 U6 Q7 x+ ^: }+ d- A2 g# J+ a# K" Z
3 \3 L0 z4 W2 u一、9291简介
- r) x' T9 b) s) k' x% X# Z( B/ b9 G0 a
对EGFR突变的非小细胞肺癌患者,第一代EGFR类药易瑞沙和特罗凯的有效率相当高,但可惜的是都有耐药问题。
( k% x. T+ t( l4 Q$ X9 w0 q% o9 d9 F0 Z) y: Z' N/ I9 Y/ D1 c8 ^% }* _
2005年William Pao教授及同事发现,在EGFR类药耐药后的癌细胞中发现癌细胞获得了第2个突变——T790M突变。
7 T; Q8 s6 K# D) H# a$ } f& C1 X) l( P9 p6 g
癌细胞具有“EGFR+T790M”双突变后,所需要的药物浓度以几何倍数急剧上升,药物浓度不够后,就耐药了。有些对易瑞沙敏感的患者,所需要的药物浓度较低,耐药后换血浆浓度是易瑞沙3倍以上的特罗凯,也就多得几个月,有效时间明显短于之前的易瑞沙,就是因为易瑞沙耐药后所需要的药物浓度上升较快。
5 b4 m) Q; Z) V I3 j) n$ K6 Y1 t- `8 l3 E3 k- P; W" f
针对T790M耐药机制,4002不少病友已经试过了。4002的缺陷主要有3个,一个是EGFR部分攻击力不够,需要联用EGFR类药;二个是用量大,导致使用成本高;第3是难入脑。由于专利纠纷,开发WZ4002的科学家重新开发了结构相似的CO-1686,但估计CO-1686延续了WZ4002的EGFR部分攻击力不足的缺陷,不与EGFR类药联用的话,单药CO-1686所需要的剂量大,因而副作用和费用也大。+ D0 I8 ]0 w! x- P* I, }
% ^2 U3 I- `6 k1 Q0 h: z阿斯利康研发的AZD-9291则是CO-1686的竞争者,在EGFR攻击力方面有明显改进,费用上比4002低一些,易、特耐药的病友可重点关注。! y4 E* G; I& z7 W" z( J! x. C5 f9 c
- d* K. ~+ H8 [" e# N/ y% g1 ~
! S2 }' e. p, y4 r) z
2 W- ~! a, K' E) i d3 X二、剂量
9 `( W4 ?* H1 u' e" o4 ~ s6 N* o4 P' a! e3 J/ K
9291具有同时抑制T790M和EGFR的作用,我们可拆分为T790M和EGFR两部分来分析。其中,T790M部分取4002来参照,EGFR部分取易、特来做参照。# a4 Y3 N% g# ]/ @1 F: S
7 [( y) Z2 r$ F7 E. N+ L, o
1、T790M部分:估计T790M部分9291(75mg)=4002(300mg)。
8 H- T6 ?7 h% k4 y$ W# W! l9 j
1 r' p* Q4 x( c; x2、EGFR部分:估计9291对EGFR的攻击面要小于易瑞沙和特罗凯。
& j+ [0 M: ^& M" j" E ~. X' k) F
+ A: L2 t1 H" p& G5 V1 h(1)、如果癌细胞均处于9291、易瑞沙、特罗凯的攻击范围的话,EGFR部分的剂量维持最初的推测不变:9291(48mg)=2片易=0.5片特' ?3 B+ R' ~5 M( k
# j2 |! T9 a/ b# y, f
(2)、如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内,但有部分处于9291攻击范围之外的话,9291仍需要联用易瑞沙或特罗凯。
/ b8 A s' Z/ w! ^( Q0 I: E e- o) r2 l- v1 T+ y" N( R" d! l
5 K8 x( Q5 \. x8 C% t1 e" i
3、如果对有骨转等需要药物浓度高的患者,建议9291从75mg或略高一些试起,视效果再考虑加量、联易或联特。有骨转的情况,可考虑联2片易、或联2天1片特。& g6 c# z: ^% T7 H6 a! J9 X
; I: L$ C1 X! F) a3 L F3 G8 X
4、对没有远端转移的易、特耐药患者,建议9291可从48mg试起。如果患者原来要上到特,可考虑9291(48mg)联“2天1片特”。
5 G* {" U6 o, I; F
' r+ v3 i% T9 F( k5、9291对脑转没有太突出表现,如脑部出现T790M耐药,建议考虑尝试用9291(96mg)来进行4片脉冲吃法,乃至6片脉冲吃法。
- C0 C1 S @; o) Y, {
% z3 s7 e% v, h1 _( ]
5 N; Z, ?; r- C) H! ?
7 |. V; h5 l" |$ r* R8 G三、适用人群
* w1 n b! B. v, f4 |8 u' e' E: {3 i4 [
1、适用人群自然首先是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。
1 [ I6 V3 e% Q7 G
/ a2 U5 \2 C" ]$ V$ p, n很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测,所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。. \3 j: Z2 J- c9 D+ i1 K. S L9 ]
( D# p1 w- R& x3 |+ p/ i
(1)、耐药至少出现在第4个月或更晚,耐药出现得越晚越可能有效。
4 J4 h+ Q' [' F5 H/ H) i& I. u9 |
' T* s9 p$ U& s5 d! A模型实验中,在一定浓度的EGFR类药中,经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些,恐怕前3个月内出现的耐药患者,其耐药原因并非由于出现T790M突变,若没有T790M突变,自然也就不适合用9291。
D+ P4 H+ a4 H/ z, X; b+ k r4 P% L1 S) D; C4 ~+ ]' I2 J! G
(2)、原先吃EGFR类药,肿瘤体积至少要缩小一半以上,或CEA至少要下降一半以上。9291压制T790M,目的就是恢复EGFR类药的药敏,也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。
, J# z/ l( R; c/ O% y
9 M. d% c4 |* }+ o. o$ B' t
H4 z, ]% x5 W. w3 C, x2、4002耐药患者。我家4002耐药后使用9291仍有效,9291分子结构式和4002的明显不同是没有氯原子,可能4002和9291对T790M的抑制机理不同,4002耐药后9291仍有机会有效。
: ~$ e: _* k5 x, O; R9 H4 Z; D, e! Q& Z
% ?! E! i5 |# g4 Z3 K3、9291的EGFR部分攻击力也不弱,EGFR突变患者一线使用9291应该也可以。但EGFR突变患者是否一线就使用9291,在抑制EGFR的同时,预防性抑制T790M是否会更有利?只是有这个可能,但没人试过都不好判断。而且9291对EGFR的攻击面可能要小于易瑞沙和特罗凯。
+ s2 ]$ C! n6 b0 o# v# x: b
/ V5 ~' f8 k/ `, o8 b. n5 H4 L) @- ^& }8 e- B: \& B+ `7 u1 |4 l
0 v" m( w7 I) f4 K四、使用注意事项
' r$ t t! A; m. J% P7 Y& p; W
1 i# y }8 E; a4 M: H M1、注意可能的CEA滞后问题。
+ m) ]) }" q3 S: O
* D9 w: v/ k2 f: J- C在有骨转等多个位置病灶的情况,有可能有CEA滞后情况,这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。
/ x+ L' w3 R5 g( e+ \7 v: K6 U2 ^$ T: `6 B# X! d& B. `
通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快,可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢,通常能在历史数据中有所体现,可留意。
& h& F: \# R+ a. O5 w% S9 [. J) o3 ?' W. @% L7 n, H- T% c7 i
CEA滞后通常也就1个月左右,症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。
( j- P5 w" R% @) N4 @
0 R: a z' d3 H( w; H" g! J7 _; K; |, P
2、注意剂量上升可能有乏力的副作用,估计对心脏有影响,我家观察到的是心率有所升高。
5 a. G4 N, F1 Y$ j: @
& G h1 d4 J% _2 C. R(以上剂量均为YL量) |