T790M扩增导致EGFR耐药的解决办法--WZ4002

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生物活性
产品名称 WZ4002
产品描述 WZ4002是新型选择性突变型EGFR激酶抑制剂，作用于EGFRL858R突变和EGFRL858R/T790M突变，IC50分别为2和8 nM。
靶点 EGFRL858R EGFRL858R/T790M     
IC50 2 nM 8 nM [1]     
体外研究 WZ4002也抑制其他EGFR基因型，如作用于E746_A750和E746_A750/T790M时IC50分别为2和6 nM。WZ4002作用于野生型EGFR时IC50为32 nM。WZ4002作用于非小细胞肺癌（NSCLC）细胞时抑制EGFR, AKT和ERK1/2的磷酸化作用。WZ4002作用于表达不同EGFRT790M突变等位基因的NIH-3T3细胞时抑制EGFR的磷酸化作用。测定激酶的解离常数，WZ4002作用下的实验组比DMSO作用下的对照组高95%。WZ4002由于在C2苯胺取代时获得一个正甲氧基团，因而作用于EGFR比WZ3146效果更高。与喹唑啉类抑制剂相比，WZ4002作用于野生型EGFR磷酸化作用的效果要低100倍。WZ4002抑制重组L858R/T790M蛋白EGFR激酶活性的效果比抑制野生型EGFR高很多，而HKI-272和Gefitinib的抑制效果刚好与WZ4002相反。[1]此外,抗Src TKI的H1975细胞和HCC827细胞的EGFR的磷酸化完全被第三代EGFR TKI, WZ4002抑制。[2]
体内研究 处理含有T790M突变鼠模型2周，用于研究WZ4002的功效，发现与对照组相比WZ4002处理导致明显的肿瘤退化。[1]用低剂量WZ4002,和高剂量WZ4002处理，导致平均摄取分别下降26%和36%。[3]
临床实验   
联用疗法   
特征  

推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)
激酶实验: [1]
EGFR激酶实验 在体外，96孔板上，使用重组EGFRL858R/T790M蛋白和野生型EGFR蛋白通过ATP/NADH耦合分析系统测试抑制酶动力学。加入WZ4002测定抑制效果。

细胞实验: [1]
细胞系 NSCLC,Ba/F3细胞,NIH-3T3细胞,PC9GR4细胞
浓度 0-1 μM
处理时间 72小时
方法 通过直接测序法（DS）发现PC9GR4细胞含有EGFR缺失突变E746_A750/T790M。使用MTT实验测定细胞增殖和生长。使用快速变化的定点突变试剂盒形成定点突变。

动物实验: [1]
动物模型 EGFR-TL(T790M/L858R)鼠
配制 NMP(10% 1-甲基-2- 吡咯烷酮：90% PEG-300)
剂量 25mg/kg  
给药处理 饲喂处理

生物活性
产品名称         XL765
产品描述         XL765是第一个口服的PI3K和mTOR双重抑制剂，作用于p110α, β, γ, δ, 和mTOR时，IC50分别为39, 113, 9, 43, 和～150 nM。
靶点         p110α         p110β         p110γ         p110δ         mTOR        
IC50         39 nM         113 nM         9 nM         43 nM         ～150 nM [1]        
体外研究         XL765是第一个口服的PI3K和mTOR双重抑制剂，作用于p110α, β, γ, δ, 和mTOR时IC50分别为39, 113, 9, 43, 和～150 nM。在体外，XL765按浓度依赖方式降低细胞活力。[1]
体内研究         XL765口服饲喂处理，导致中期肿瘤的下降数，比对照组高12倍。XL765不管是单独作用，还是和其他药物联用作用于各种GBM移植瘤，都显示出活性。XL765作用于体外培养的人类移植瘤，导致PI3K下游磷酸化蛋白：pAkt 和pPRAS40，及mTOR下游磷酸化蛋白：pS6 和p4EBP1的减量调节。
临床实验         XL765和Temozolomide联用用于治疗复发性脑胶质瘤目前处于一期临床实验阶段。
联用疗法        
特征        
推荐的实验操作(此推荐来自于公开的文献所以Selleck并不保证其有效性)
细胞实验: [1]
细胞系         恶性胶质瘤细胞
浓度         10 mM
处理时间         72小时
方法         XL765溶解在DMSO中，浓度为10 mM。恶性胶质瘤细胞按每孔3×103个细胞接种在96孔板上。细胞粘附16个小时，然后转移到含特定浓度XL765的培养基中。用XL765处理72小时后，定量存活细胞数。
动物实验: [1]
动物模型         4到6周大的无胸腺Foxn1nu裸鼠
配制         10 mM HCl
剂量         50 mg/kg
给药处理         口服饲喂，每天2次。


该药既然已经开始一期临床治疗脑胶质瘤就可以证明可以入脑

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我父亲也是2011年10月份发现，2011年11月开始服用特罗凯到2012年12月份月耐药，2013年1月化疗无效，2013年2月开始用ly2992已经两个月有效，怕耐药，想提前换药也不知道换什么好，有人推荐用ly299804，准备4月份开始用，另外，还有T药，不知道那个更合适？如果有渠道，也许4002更合适。

lb9702 发表于 2013-3-23 00:38

                               
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顶一个，老妈易瑞沙耐药，化疗现在已经顶不住了，准备上2992，就是担心后面用药的问题，强力关注